A physiological role of MBNL1 in aging-associated decrease in mass and function of skeletal muscle

• Project/Area Number: 16K16450
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Rehabilitation science/Welfare engineering
• Research Institution: Toyohashi Sozo University
• Principal Investigator: YOKOYAMA Shingo 豊橋創造大学, 保健医療学部, 助教 (30706859)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: MBNL1 / PGC-1α / apoptosis / Bax / ミトコンドリア膜電位 / アポトーシス / サルコペニア / muscleblind-like 1 / 加齢 / 骨格筋 / RNAシーケンス / 選択的スプライシング因子 / C2C12 / RNA干渉法 / Mtosin heavy chain / 老化 / 廃用性筋萎縮 / 筋線維タイプ

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to investigate a physiological role of muscleblind-like 1 (MBNL1) in aging-associated changes in mass and function of skeletal muscle. Expression level of peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α (PGC-1α) and mitochondrial membrane potential evaluated by the fluorescence ratio of JC-1 aggregate to monomer in C2C12 myotubes were suppressed by knockdown of MBNL1. On the other hand, MBNL1 knockdown-associated increase in the ratio of Bax to Bcl-2 as well as the apoptotic index in C2C12 myotubes was observed. In plantaris muscle, the expression level of MBNL1 and PGC-1α in old mice was significantly lower than that in young mice. Furthermore, the ratio of Bax to Bcl-2 in mouse plantaris muscle was increased by aging. These observations suggest that MBNL1 may be a key player of aging-associated muscle atrophy accompanied with mitochondrial dysfunction and apoptosis via mediating PGC-1α expression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

超高齢社会にある我が国においてフレイル対策は国家的課題であるが、その病変の多様性から未だ有効策は確立されていない。ミトコンドリア機能不全やアポトーシスの増加といった骨格筋の加齢性変化がスプライシング因子によって制御されている可能性を示した本研究の成果はフレイル対抗策策定のための重要な基礎資料になるものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] The effect of advanced glycation end products on cellular signaling molecules in skeletal muscle (2018)
  • Author(s): Egawa Tatsuro、Ohno Yoshitaka、Yokoyama Shingo、Goto Ayumi、Ito Rika、Hayashi Tatsuya、Goto Katsumasa
  • Journal Title: The Journal of Physical Fitness and Sports Medicine Volume: 7 Issue: 4 Pages: 229-238
  • DOI: 10.7600/jpfsm.7.229
  • NAID: 130007406072
  • ISSN: 2186-8123, 2186-8131
  • Year and Date: 2018-07-25
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] AMPK Mediates Muscle Mass Change But Not the Transition of Myosin Heavy Chain Isoforms during Unloading and Reloading of Skeletal Muscles in Mice (2018)
  • Author(s): Egawa Tatsuro、Ohno Yoshitaka、Goto Ayumi、Yokoyama Shingo、Hayashi Tatsuya、Goto Katsumasa
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 19 Issue: 10 Pages: 2954-2954
  • DOI: 10.3390/ijms19102954
  • NAID: 120006534581
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of adiponectin receptors has negative impact on muscle mass in C2C12 myotubes and fast-type mouse skeletal muscle (2018)
  • Author(s): Ito Rika、Higa Masaki、Goto Ayumi、Aoshima Megumi、Ikuta Akihiro、Ohashi Kazuya、Yokoyama Shingo、Ohno Yoshitaka、Egawa Tatsuro、Miyata Hirofumi、Goto Katsumasa
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 13 Issue: 10 Pages: 0205645-0205645
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0205645
  • NAID: 120006559414
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nuclear Accumulation of HSP70 in Mouse Skeletal Muscles in Response to Heat Stress, Aging, and Unloading With or Without Reloading (2018)
  • Author(s): Apostolopoulos Antonios、Nakamura Ayane、Yokoyama Shingo、Aoshima Megumi、Fujimoto Risa、Nakamura Kodai、Ito Rika、Goto Katsumasa
  • Journal Title: Frontiers in Genetics Volume: 9 Pages: 617-617
  • DOI: 10.3389/fgene.2018.00617
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lactate increases myotube diameter via activation of MEK/ERK pathway in C2C12 cells (2018)
  • Author(s): Ohno Y.、Oyama A.、Kaneko H.、Egawa T.、Yokoyama S.、Sugiura T.、Ohira Y.、Yoshioka T.、Goto K.
  • Journal Title: Acta Physiologica Volume: 223 Issue: 2
  • DOI: 10.1111/apha.13042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potential involvement of dietary advanced glycation end products in impairment of skeletal muscle growth and muscle contractile function in mice. (2017)
  • Author(s): Egawa T, Tsuda S, Goto A, Yokoyama S, Ohno Y, Goto K, Hayashi T.
  • Journal Title: Br J Nutr. Volume: 117 Issue: 1 Pages: 21-29
  • DOI: 10.1017/s0007114516004591
  • NAID: 120006305928
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Heat shock transcription factor 1-associated expression of slow myosin heavy chain in mouse soleus muscle in response to unloading with or without reloading (2016)
  • Author(s): Yokoyama S, Ohno Y, Egawa T, Yasuhara K, Nakai A, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Okita M, Origuchi T, Goto K
  • Journal Title: Acta Physiol (Oxf) Volume: 217 Issue: 4 Pages: 325-337
  • DOI: 10.1111/apha.12692
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] MBNL1-associated mitochondrial dysfunction and apoptosis in C2C12 myotubes and mouse skeletal muscle (2019)
  • Author(s): Yokoyama S, Ohno Y, Egawa T, Nakamura A, Goto K
  • Organizer: International Conference on Frailty & Sarcopenia Research (ICFSR) 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 糖化ストレスによる筋肥大と筋収縮機能およびシグナル伝達分子への影響解明 (2019)
  • Author(s): 江川達郎、大野善隆、横山真吾、津田諭志、後藤亜由美、伊藤理香、後藤勝正、林達也
  • Organizer: 第33回日本体力医学会大会近畿地方会
• [Presentation] Glycative stress influences skeletal muscle growth and cell growth signaling in mice (2019)
  • Author(s): Egawa T, Ohno Y, Yokoyama S, Goto A, Tsuda S, Goto K, Hayashi T
  • Organizer: The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress (FAOPS2019)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 哺乳類骨格筋細胞におけるHikeshiタンパク質の発現 (2018)
  • Author(s): 山下智大、Huascar Pedro Ortuste Quirog、中村晃大、藤本理沙、伊藤理香、横山真吾、大野善隆、大橋和也、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] 哺乳類骨格筋細胞の分化におけるHSF2およびHSF4の役割 (2018)
  • Author(s): 藤本理沙、中村晃大、山下智大、Huascar Pedro Ortuste Quiroga、伊藤理香、横山真吾、大野善隆、大橋和也、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] 培養骨格筋細胞の増殖と分化における直鎖状ユビキチン鎖リガーゼ複合体LUBACの機能 (2018)
  • Author(s): 中村晃大、藤本理沙、Huascar Pedro Ortuste Quiroga、山下智大、伊藤理香、横山真吾、大野善隆、大橋和也、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] Possible role of heat shock transcription factor 4 in differentiation of skeletal muscle cells (2018)
  • Author(s): Fujimoto R, Nakamura K, Yamashita T, HP Ortuste Quiroga, Ito R, Yokoyama S, Ohno Y, Ohashi K, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Goto K
  • Organizer: 34th Annual Meeting of American Society for Gravitational and Space Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Knockdown of HOIL-1L suppresses proliferation and differentiation of C2C12 myoblast (2018)
  • Author(s): Nakamura K, Fujimoto R, HP Ortuste Quiroga, Yamashita T, Ito R, Yokoyama S, Ohno Y, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Goto K
  • Organizer: 34th Annual Meeting of American Society for Gravitational and Space Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アディポネクチン受容体の活性化はC2C12筋管細胞およびマウス骨格筋を萎縮させる (2018)
  • Author(s): 伊藤理香、朝倉実生子、江川達郎、大野善隆、横山真吾、中村晃大、藤本理沙、山下智大、Huascar Pedro Ortuste Quiroga、宮田浩文、後藤勝正
  • Organizer: 第82回日本体力医学会中国・四国地方会
• [Presentation] MBNL1発現低下がマウス骨格筋細胞のミトコンドリア膜電位に及ぼす影響 (2018)
  • Author(s): 横山真吾、中村文音、大野善隆、後藤勝正
  • Organizer: 第23回日本基礎理学療法学会学術大会
• [Presentation] α-melanocyte stimulating hormoneはデキサメタゾンによる筋萎縮を抑制する (2018)
  • Author(s): 稲森遥、山口綾野、熊澤明里、杉浦佑介、彦坂誠也、横山真吾、後藤勝正
  • Organizer: 第95回日本生理学会大会
• [Presentation] 熱ショック転写因子1の欠損は荷重除去によるミオシン重鎖の速筋化を抑制する (2017)
  • Author(s): 横山真吾、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第94回日本生理学大会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2017-03-28
• [Presentation] 加齢による骨格筋組織内蓄積脂肪の増加 (2017)
  • Author(s): 横山 真吾、大野 善隆、池谷 直美、中村 文音、比嘉 正輝、青島 恵、後藤 勝正
  • Organizer: 第52回日本理学療法学術大会
• [Presentation] 乳酸刺激によるErk1/2の活性化が骨格筋肥大に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 大野 善隆、横山 真吾、後藤 勝正
  • Organizer: 第52回日本理学療法学術大会
• [Presentation] カフェ酸およびクロロゲン酸が骨格筋細胞の分化に与える影響 (2017)
  • Author(s): 横山真吾、江川達郎、大野善隆、後藤勝正
  • Organizer: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] 終末糖化産物AGEs摂取はマウス骨格筋成長を抑制する (2017)
  • Author(s): 江川達郎、津田諭志、後藤亜由美、横山真吾、大野善隆、後藤勝正、林達也
  • Organizer: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] マウス骨格筋におけるPGC-1α発現の加齢性低下とMBLN1の関与 (2017)
  • Author(s): 横山真吾、大野善隆、江川達郎、中村文音、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] 糖化反応生成物による骨格筋タンパク質リン酸化動態変化の解析 (2017)
  • Author(s): 江川達郎、大野善隆、横山真吾、後藤亜由美、津田諭志、後藤勝正、林達也
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] 筋衛星細胞の活性化に乳酸が及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 大野善隆、安藤考輝、伊藤貴史、須田陽平、松井祐樹、横山真吾、江川達郎、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] 骨格筋細胞における直鎖状ユビキチン鎖リガーゼ複合体LUBACの発現 (2017)
  • Author(s): 中村晃大、藤本理沙、青島恵、伊藤理香、横山真吾、大野善隆、大橋和也、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] 骨格筋細胞の分化に伴う熱ショック転写因子の発現応答 (2017)
  • Author(s): 藤本理沙、中村晃大、青島恵、伊藤理香、横山真吾、大野善隆、大橋和也、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体のノックダウンが骨格筋細胞の分化に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 青島恵、伊藤理香、藤本理沙、中村晃大、大橋和也、横山真吾、大野善隆、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、朝倉淳、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] 骨格筋萎縮に伴う選択的スプライシング因子の挙動 (2017)
  • Author(s): 中村文音、大野善隆、横山真吾、伊藤理香、比嘉正輝、青島恵、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第72回日本体力医学会大会
• [Presentation] Some aspects of HSF2 and HSF4 in differentiation of skeletal muscle cells (2017)
  • Author(s): Fujimoto R, Nakamura K, Aoshima M, Ito R, Yokoyama S, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Goto K
  • Organizer: 33rd Annual Meeting of American Society for Gravitational and Space Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Profiles of linear ubiquitin assembly complex in skeletal muscle (2017)
  • Author(s): Nakamura K, Fujimoto R, Aoshima M, Ito R., Yokoyama S, Ohno Y, Ohashi K, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Goto K
  • Organizer: 33rd Annual Meeting of American Society for Gravitational and Space Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide stimulates the differentiation of mammalian skeletal muscle cells (2017)
  • Author(s): Aoshima M, Ohno Y, Yokoyama S, Ohashi K, Ito R, Nakamura K, Fujimoto R, Goto K
  • Organizer: 2017 Annual Meeting of American Society for Cell Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アディポネクチン受容体アゴニストの連続的な投与がマウス骨格筋量を減少させるか？ (2017)
  • Author(s): 伊藤理香、横山真吾、大野善隆、江川達郎、青島恵、中村晃大、藤本理沙、大橋和也、宮田浩文、後藤勝正
  • Organizer: 第80回日本体力医学会中国・四国地方会
• [Presentation] Nuclear and cytoplasmic muscleblind-like 1 in mouse skeletal muscle in response to aging and unloading with or without reloading (2016)
  • Author(s): Nakamura A, Ito R, Ikegaya N, Higa M, Yokoyama S, Ohno Y, T Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Leslie, M. Baehr, Sue C. Bodine, Goto K
  • Organizer: APS Intersociety Meeting: The Integrative Biology of Exercise VII
  • Place of Presentation: The Hyatt Regency Phoenix (Phoenix, Arizona)
  • Year and Date: 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 消化管ホルモンGIPが骨格筋細胞の分化に与える影響 (2016)
  • Author(s): 鈴木貴詞、秋山慶輔、神田悠佑、稲垣璃子、横山真吾、後藤勝正
  • Organizer: 第62回日本宇宙航空環境医学会大会
  • Place of Presentation: 愛知医科大学（愛知県長久手市）
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] MBNL1発現低下がマウス骨格筋細胞のミオシン重鎖mRNA発現に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 横山真吾、大野善隆、江川達郎、中村文音、後藤勝正
  • Organizer: 第71回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡市民文化ホール（岩手県盛岡市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] 骨格筋量の調整における乳酸受容体の役割 (2016)
  • Author(s): 大野善隆、横山真吾、江川達郎、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第71回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡市民文化ホール（岩手県盛岡市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] 食事性AGEsがマウス骨格筋の成長に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 江川達郎、津田諭志、後藤亜由美、横山真吾、大野善隆、後藤勝正、林達也
  • Organizer: 第71回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡市民文化ホール（岩手県盛岡市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] 高濃度アディポネクチンが骨格筋細胞の分化に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 伊藤理香、横山真吾、大野善隆、江川達郎、永富良一、宮田浩文、後藤勝正
  • Organizer: 第71回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡市民文化ホール（岩手県盛岡市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] 荷重除去による骨格筋萎縮と再成長におけるユビキチン特異的ペプチターゼの発現応答 (2016)
  • Author(s): 池谷直美、横山真吾、大野善隆、伊藤理香、比嘉正輝、中村文音、青島恵、後藤勝正
  • Organizer: 第71回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡市民文化ホール（岩手県盛岡市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] グルカゴン様ペプチド1アゴニストExendin-4が筋細胞の分化に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 青島恵、横山真吾、杉浦崇夫、大平充宣、吉岡利忠、後藤勝正
  • Organizer: 第71回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡市民文化ホール（岩手県盛岡市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] 骨格筋におけるadiponectin発現量の加齢性変化 (2016)
  • Author(s): 比嘉正輝、大野善隆、横山真吾、宅和美穂、伊藤理香、池谷直美、中村文音、宮田浩文、後藤勝正
  • Organizer: 第71回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡市民文化ホール（岩手県盛岡市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] 荷重除去とその後の再荷重によるマウスヒラメ筋の筋線維タイプ移行とNFATファミリーの発現 (2016)
  • Author(s): 横山真吾, 大野善隆, 後藤勝正
  • Organizer: 第51回日本理学療法学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-05-27
• [Presentation] 加齢性の骨格筋萎縮に伴う選択的スプライシング因子muscleblind-like1の変化 (2016)
  • Author(s): 中村文音、大野善隆、横山真吾、江川達郎、鈴木美穂、鬼村知子、伊藤理香、後藤勝正
  • Organizer: 第51回日本理学療法学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-05-27
• [Presentation] 終末糖化産物AGEs蓄積に伴う骨格筋リン酸化タンパク質動態の網羅的解析 (2016)
  • Author(s): 江川達郎、大野善隆、横山真吾、後藤亜由美、津田諭志、林達也、後藤勝正
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-05-19