ドパミン受容体を介した前頭前皮質の神経回路成熟と情動制御での役割

• Project/Area Number: 16K18365
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Neurophysiology / General neuroscience
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 篠原 亮太 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30769667)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 神経科学 / 脳科学 / ストレス / うつ病 / 前頭前皮質 / ドパミン / 脳・神経 / 脳神経疾患

Outline of Annual Research Achievements

前頭前皮質は社会や環境の影響を大きく受け、ストレスへの感受性も高い。前頭前皮質の神経回路成熟は思春期を経て完了するため、思春期の経験や生育環境が大きく影響するが、その実態は不明な点が多い。我々は成体マウスの社会挫折ストレスを用い、単回ストレスは内側前頭前皮質（mPFC）のドパミンD1受容体サブタイプを活性化しmPFCの錐体神経細胞の樹状突起やスパインを造成してストレス抵抗性を増強すること、反復ストレスはmPFCドパミン系の機能低下やmPFCの錐体神経細胞の樹状突起萎縮を誘導し情動変化を促すことを見出した。本研究では、ドパミン受容体サブタイプによるmPFC神経細胞の機能形態変化の分子機序を明らかにすると共に、思春期でのmPFCの神経回路成熟におけるドパミン系の役割を調べ、神経発達異常やストレスに起因する精神疾患の病態解明に迫る。
本年度は、単回ストレスによりmPFCでドパミンD1受容体依存的に発現が変化する軸索ガイダンス分子や細胞接着分子のストレス抵抗性への関与を検討した。各遺伝子に対する人工miRNAを培養神経細胞に導入し、当該遺伝子の発現が抑制されることを確認した。当該遺伝子に対する人工miRNAを発現するアデノ随伴ウイルスをマウスのmPFCに注入し、反復社会挫折ストレスに供して社会忌避行動など情動変化を調べた。これによりストレス抵抗性に関与する新規標的分子を見出しつつある。思春期の神経回路成熟でのドパミン受容体サブタイプの関与を検討するため、Drd1aおよびDrd2のfloxマウスと神経細胞種選択的にCreERT2を発現するマウスとを掛け合わせ、時期特異的にD1受容体およびD2受容体を欠損するマウスを作出した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)
• [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)
• [Journal Article] Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice (2017)
  • Author(s): Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y, Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A, Narumiya S, *Furuyashiki T.
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: - Issue: 8 Pages: 1717-1730
  • DOI: 10.1038/mp.2017.177
  • NAID: 120006599256
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characterization of a Novel Rhamnose-containing Acidic Glycosphingolipid from the Ascidian <i>Haloc</i><i>ynthia aurantium</i> (2017)
  • Author(s): Hisao Kojima, Ryota Shinohara, Saki Itonori and Masahiro Ito
  • Journal Title: Journal of Oleo Science Volume: 66 Issue: 3 Pages: 285-295
  • DOI: 10.5650/jos.ess16150
  • NAID: 130005397219
  • ISSN: 1345-8957, 1347-3352
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] mDia and ROCK mediate actin-dependent presynaptic remodeling regulating synaptic efficacy and anxiety. (2016)
  • Author(s): Deguchi Y, Harada M, Shinohara R, Lazarus M, Cherasse Y, Urade Y, Yamada D, Sekiguchi M, Watanabe D, Furuyashiki T, Narumiya S.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 17 Issue: 9 Pages: 2405-2417
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.10.088
  • NAID: 120005868496
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Dopamine D1 receptor mediates social defeat stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and suppresses stress susceptibility in mice (2017)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2017-07-20
• [Presentation] 内側前頭前皮質の興奮性神経細胞のドパミンD1受容体は社会挫折ストレスによる情動変化を抑制する (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-11-19
• [Presentation] 内側前頭前皮質のドパミン受容体サブタイプによるストレス抵抗性増強と神経回路リモデリング (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、古屋敷 智之
  • Organizer: 第51回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • Year and Date: 2016-10-07
  • Invited
• [Presentation] 前頭前皮質ドパミン系によるストレスレジリエンスの増強 (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • Place of Presentation: ソウル（韓国）
  • Year and Date: 2016-07-03
  • Invited
• [Presentation] Dopamine D1 receptor in the medial prefrontal cortex mediates behavioral resilience under stress in mice (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: CINP 2016 Seoul World Congress
  • Place of Presentation: ソウル（韓国）
  • Year and Date: 2016-07-03
  • Int'l Joint Research