Spatio-temporal analysis of Kit signalling in GIST: oncogenic signals on intracellular compartments

• Project/Area Number: 16K18427
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: Yuuki Obata 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 講師 (20609408)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2016: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 消化管間質細胞腫 / Kitチロシンキナーゼ / ゴルジ体 / PI3K-Akt経路 / STAT5 / Mek-Erk経路 / イマチニブ / GIST / c-Kit / PI3K / Akt / マスト細胞腫 / ゴルジ / 細胞内輸送 / PI3K-Akt / STATs

Outline of Final Research Achievements

GISTs are caused by activating mutations in the Kit tyrosine kinase. Most primary GIST patients respond to the Kit inhibitor imatinib, but this drug often becomes ineffective because of secondary mutations in the Kit kinase domain. The characteristic intracellular accumulation of imatinib-sensitive and -resistant Kit is well documented, but its relationship to oncogenic signaling remains unknown. Here, we show that in cancer tissue from primary GIST patients as well as in cell lines, mutant Kit(Kit(mut)) accumulates on the Golgi. In imatinib-resistant GIST with a secondary Kit mutation, Kit localizes on the Golgi. Furthermore, Kit(mut) on the Golgi signals and activates Akt and STAT5. Blocking the biosynthetic transport of Kit(mut) to the Golgi from the ER inhibits oncogenic signaling. These results suggest that the Golgi serves as a platform for oncogenic Kit signaling. Our study may offer a new strategy for treating imatinib-resistant GISTs.

Research Products

• [Int'l Joint Research] ハーバード大学(米国)
• [Journal Article] Oncogenic Kit signalling on the Golgi is suppressed by blocking secretory trafficking with M-COPA in gastrointestinal stromal tumours. (2018)
  • Author(s): Obata Y, Horikawa K, Shiina I, Takahashi T, Murata T, Tasaki Y, Suzuki K, Yonekura K, Esumi H, Nishida T, Abe R
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 415 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.11.032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] M-COPA suppresses endolysosomal Kit-Akt oncogenic signalling through inhibiting the secretory pathway in neoplastic mast cells (2017)
  • Author(s): Hara, Y., Obata, Y., Horikawa, K., Tasaki, Y., Suzuki, K., Murata, T., Shiina, I. & Abe, R.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: - Issue: 4 Pages: e0175514-e0175514
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175514
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Oncogenic signaling by Kit tyrosine kinase occurs selectively on the Golgi apparatus in gastrointestinal stromal tumors (2017)
  • Author(s): Obata, Y., Horikawa, K., Takahashi, T., Akieda, Y., Tsujimoto, M., Fletcher, J.A., Esumi, H., Nishida, T. & Abe, R.
  • Journal Title: Oncogene Volume: - Issue: 26 Pages: 3661-3672
  • DOI: 10.1038/onc.2016.519
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The spleen is the site where mast cells are induced in the development of food allergy (2017)
  • Author(s): Toyoshima, S., Wakamatsu, E., Ishida, Y., Obata, Y., Kurashima, Y., Kiyono, T. & Abe, R.
  • Journal Title: International Immunology Volume: 29 Issue: 1 Pages: 31-45
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] マスト細胞腫・GISTにおけるKitチロシンキナーゼの異常局在とオルガネラシグナリング ～;がんシグナルの発信源は細胞内小器官にあった～ (2017)
  • Author(s): 小幡裕希, 堀川啓太, 高橋 剛, 原 泰志, 椎名 勇, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良.
  • Organizer: 第160回 日本獣医学会学術集会 シンポジウム 招待講演
  • Invited
• [Presentation] マスト細胞白血病・GISTを無限増殖に導くKitチロシンキナーゼのがんシグナルは細胞膜ではなくオルガネラから発信される (2017)
  • Author(s): 小幡裕希, 堀川啓太, 原 泰志, 椎名 勇, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • Organizer: 第69回 日本細胞生物学会大会
• [Presentation] イマチニブ耐性Kitの阻害に関する新規戦略: M-COPAによる分泌経路の阻害はマスト細胞腫のエンドリソソームにおけるKitのがんシグナルを抑制する (2017)
  • Author(s): 原 泰志, 小幡裕希, 堀川啓太, 村田貴嗣, 鈴木恭平, 田﨑靖崇, 椎名 勇, 安部 良
  • Organizer: 2017年度 生命科学系学会 合同年次大会
• [Presentation] 消化管間質細胞腫, マスト細胞腫の無限増殖にはオルガネラでのPI3K-Aktシグナルが必要である ~変異型Kitチロシンキナーゼのゴルジ体, エンド/リソソームへの異常局在とがんシグナリング~ (2016)
  • Author(s): 小幡裕希, 堀川啓太, 高橋 剛, 穐枝佑紀, 辻本正彦, 原 泰志, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会大会 シンポジウム
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
  • Invited
• [Presentation] 消化管間質細胞腫におけるKitチロシンキナーゼのがんシグナリングは細胞膜ではなくゴルジ体で起こる (2016)
  • Author(s): 堀川啓太, 小幡裕希, 高橋剛, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Oncogenic signals by Kit tyrosine kinase occur on the Golgi apparatus in gastrointestinal stromal tumor cells ~ Spatiotemporal analyses of imatinib-resistant and -sensitive Kit signaling ~ (2016)
  • Author(s): Obata, Y., Horikawa, K., Takahashi, T., Akieda, Y., Tsujimoto, M., Esumi, H., Nishida, T. & Abe, R.
  • Organizer: The 41st Naito Conference
  • Place of Presentation: ホテルシャトーガトレーゼサッポロ, 札幌
  • Year and Date: 2016-07-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 消化管間質細胞腫におけるKitチロシンキナーゼの異常局在: ゴルジ体に限局したがんシグナリング (2016)
  • Author(s): 小幡裕希, 堀川啓太, 高橋 剛, 穐枝佑紀, 辻本正彦, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • Organizer: 第68回 日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: テルサ京都, 京都
  • Year and Date: 2016-06-15
• [Presentation] 消化管間質細胞腫における Kit チロシンキナーゼの異常局在とがんシグナリングの関係 (2016)
  • Author(s): 小幡裕希, 堀川啓太, 穐枝佑紀, 椎名 勇, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • Organizer: 第2回 日本細胞生物学会 若手の会
  • Place of Presentation: テルサ京都, 京都
• [Book] 消化管間質細胞腫のKitの増殖シグナルは細胞膜ではなくゴルジ体から発信される (2017)
  • Author(s): 小幡裕希
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 科学フォーラム
• [Remarks] 東京理科大学 生命医科学研究所 安部研究室
  • URL: http://tus-ribsjm.clsv.jp/immunology/
• [Remarks] 東京理科大学 生命医科学研究所
  • URL: http://www.ribs.tus.ac.jp/
• [Remarks] 東京理科大学
  • URL: http://www.tus.ac.jp/
• [Remarks] 東京理科大学 生命医科学研究所 免疫生物学研究部門
  • URL: http://tus-ribsjm.clsv.jp/immunology/