EGFR変異肺癌における次世代治療戦略確立へ向けた基盤研究

• Project/Area Number: 16K18456
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 田中 彩加 和歌山県立医科大学, 医学部, 学内助教 (10772270)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 分子標的治療 / 薬剤耐性 / 非小細胞肺癌 / EGFR / 肺癌

Outline of Annual Research Achievements

EGFR活性化変異を有するPC-9非小細胞肺癌細胞株及びそのEGFR TKIであるゲフィチニブ耐性細胞であるPC-9/ZD細胞を用いて、第三世代EGFR-TKIであるオシメルチニブ耐性細胞を作製し、樹立することに成功した。オシメルチニブ耐性の原因としては、臨床検体での解析からEGFR C797S変異が報告されているが、デジタルPCR方による検討にて本耐性細胞はC797S変異を有さないことを確認した。耐性細胞であるPC-9/ORとPC-9/ZD/ORについて生化学的な検討を進めた。PC-9/ZD/ORは親株と比較し、細胞遊走能の増強を認め、オシメルチニブが、細胞増殖抑制効果は失われているにも関わらず、遊走能の阻害においては有効であることが明らかとなった。タンパク質レベルでの検討のために、ウェスタンブロットにてEGFRシグナル伝達系を中心に探索を行ったところ、EGFRのリン酸化はオシメルチニブ処理にて完全に阻害されていることが分かり、オシメルチニブのEGFRへの結合能を維持されていることが明らかとなった。しかし、Aktのリン酸化はオシメルチニブ処理においても阻害がされておらず、オシメルチニブへの耐性獲得の原因メカニズムとして、PI3K/Aktのシグナル伝達系が関与していることが示唆された。Aktシグナル伝達系の下流にあるmTORの阻害剤を用いた検討では、オシメルチニブとmTOR阻害剤の併用にて耐性細胞の増殖を抑制できることが示唆された。しかし細胞遊走能の阻害においては効果を認めなかった。この結果より、オシメルチニブ耐性の原因として、PI3K/Akt系の関与があるが、細胞増殖と遊走能においては異なる制御がなされていることが示唆され、そのメカニズムの解明に今後は取り組む必要があると考える。

Research Products

• [Journal Article] Applicability of the Japanese equation for estimating glomerular filtration rate in patients with advanced-stage thoracic cancer. (2016)
  • Author(s): Kikuchi T, Akamatsu H, Mori K, Tanaka A, Kanai K, Hayata A, Tokudome N, Akamatsu K, Koh Y, Nakanishi M, Ueda H, Yamamoto N
  • Journal Title: Respiratory Investigation Volume: 54 Issue: 6 Pages: 479-483
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2016.05.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 気管支鏡検査における迅速細胞診(ROSE)の精度管理に関する検討. (2016)
  • Author(s): 金井一修, 赤松弘朗, 田中彩加, 菊池崇史, 市川朋宏, 赤松啓一郎, 中西正典, 山本信之
  • Journal Title: 日本呼吸器内視鏡学会雑誌 Volume: 38 Pages: 490-493
  • NAID: 130005250320
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 分子標的薬の早期臨床試験における奏効率は長期効果を予測するか. (2016)
  • Author(s): 赤松弘朗, 佐々木誠悟, 佐藤孝一, 村上理恵子, 小暮美和子, 田中彩加, 金井一修, 早田敦志, 徳留なほみ, 赤松啓一郎, 洪泰浩, 上田弘樹, 中西正典, 山本信之
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡市
  • Year and Date: 2016-12-19
• [Presentation] 肺がんにおける循環腫瘍細胞でのPD-L1発現の検討. (2016)
  • Author(s): 上林聡之, 洪泰浩, 赤松弘朗, 八木理美, 田中彩加, 金井一修, 早田敦志, 徳留なほみ, 赤松啓一郎, 樋口雅之, 上原寿茂, 中西正典, 上田弘樹, 山本信之
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡市
  • Year and Date: 2016-12-19
• [Presentation] 肺がん患者におけるCTC自動検出システムの開発. (2016)
  • Author(s): 八木理美, 洪泰浩, 赤松弘朗, 田中彩加, 金井一修, 早田敦志, 徳留なほみ, 赤松啓一郎, 樋口雅之, 上原寿茂, 中西正典, 上田弘樹, 山本信之
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡市
  • Year and Date: 2016-12-19
• [Presentation] Comparative analysis of PD-L1 expression between circulating tumor cells and tumor tissues in patients with lung cancer. (2016)
  • Author(s): Koh Y, Yagi S, Akamatsu H, Tanaka A, Kanai K, Hayata A, Tokudome N, Akamatsu K, Higuchi M, Kanbara H, Ueda H, Nakanishi M, Yamamoto N
  • Organizer: IASLC 17th World Conference on Lung Cancer 2016
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2016-12-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comparison of PD-L1 expression between tumor tissues and circulating tumor cells and tumor tissues in patients with lung cancer. (2016)
  • Author(s): Koh Y, Yagi S, Akamatsu H, Tanaka A, Kanai K, Hayata A, Tokudome N, Akamatsu K, Higuchi M, Kanbara H, Ueda H, Nakanishi M, Yamamoto N
  • Organizer: EORTC-NCI-AACR
  • Place of Presentation: Munich, Germany
  • Year and Date: 2016-11-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Diverse patterns of PD-L1 expression on circulating tumor cells in Japanese patients with advanced lung cancer. (2016)
  • Author(s): Koh Y, Akamatsu H, Yagi S, Tanaka A, Kanai K, Hayata A, Tokudome N, Higuchi M, Kanbara H, Nakanishi M, Ueda H, Yamamoto N
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県、横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Development of the automated size-based filtration system for isolation of CTCs in lung cancer patients. (2016)
  • Author(s): Yagi S, Koh Y, Akamatsu H, Tanaka A, Kanai K, Hayata A, Akamatsu K, Higuchi M, Kanbara H, Nakanishi M, Ueda H, Yamamoto N
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県、横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Differential expression of PD-L1 on circulating tumor cells in patients with advanced lung cancer. (2016)
  • Author(s): Kim W, Koh Y, Akamatsu H, Yagi S, Tanaka A, Kanai K, Hayata A, Shibaki R, Higuchi M, Kanbara H, Kikuchi T, Akamatsu K, Nakanishi M, Ueda H, Yamamoto N
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, USA
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of an automated device for size-based enrichment and isolation of circulating tumor cells in lung cancer patients. (2016)
  • Author(s): Yagi S, Koh Y, Akamatsu H, Kim W, Tanaka A, Kanai K, Hayata A, Shibaki R, Higuchi M, Kanbara H, Kikuchi T, Akamatsu K, Nakanishi M, Ueda H, Yamamoto N
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, USA
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of a novel automated device for size-based enrichment and isolation of CTCs in patients with advanced lung cancer. (2016)
  • Author(s): 田中 彩加、洪 泰浩、金 雄、赤松 弘朗、山本 信之
  • Organizer: 第56回 日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08
• [Presentation] 当院におけるEGFR-TKI耐性肺腺癌の再生検に関する検討. (2016)
  • Author(s): 奥平隆太, 金井一修, 赤松弘朗, 松本安子, 小暮美和子, 柴木亮太, 田端佳世子, 田中彩加, 菊池崇史, 早田敦志, 赤松啓一郎, 洪泰浩, 中西正典, 上田弘樹, 村田晋一, 山本信之
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08