RNAポリメラーゼ阻害による再発癌特異的治療法の開発

• Project/Area Number: 16K18458
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 久米 浩平 岩手医科大学, 医学部, 助教 (10609663)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 化学療法 / 再発 / RNAポリメラーゼ / RNAポリメラーゼ阻害

Outline of Annual Research Achievements

先行研究ではがん性腹膜炎を抑制する化合物としてRNAポリメラーゼ阻害剤α-アマニチンを同定した．本研究では医薬としての利用価値を評価するために，α-アマニチンの毒性メカニズム解明および投与法開発を課題とした．本研究の成果は以下2点に要約された．
1. がん性腹膜炎モデルに抑制効果を示したα-アマニチン投与量，0.4 mg/kgでは，どのマウス個体も肝組織における顕著な傷害が観察されないことが判明した．1.2 mg/kg投与群の一部と3.6 mg/kg投与群において核の凝縮や空胞が観察された．
2. 担がんマウスにおけるα-アマニチンの毒性を軽減し得たシスプラチンについて，実際に肝組織への蓄積を抑制し得ることを示した．シスプラチンを併用投与したマウス群では，α-アマニチンのみを投与したマウス群と比較して，肝組織中のα-アマニチン量が42%低かった．
以上の結果は，がん性腹膜炎に抑制効果を示すα-アマニチン投与量では重篤な肝傷害が起こりにくいこと，および肝細胞のα-アマニチン取り込みにシスプラチンが抑制的にはたらき，α-アマニチンによる副作用軽減に寄与したことを示唆している．本研究と先行研究の成果を統合した論文が平成28年5月16日号のScientific Reports誌に掲載されたほか，関連特許が平成28年3月9日付で公開となった(P2017-48164A)．
研究代表者の海外留学により本研究は廃止となったが，がん細胞におけるRNAポリメラーゼ結合タンパクを同定するために当研究から派生したプロジェクトにおいて国際共同研究を開始し，現在も継続中である．また，前述の論文で初めて用いられたコロニーライセートアレイ法の技術面に焦点を当てた論文が平成28年9月5日号のAnalytical Chemistry誌に掲載されたほか，関連特許が公開となった(P2017-049222A)．

Research Products

• [Journal Article] Colony Lysate Arrays for Proteomic Profiling of Drug-Tolerant Persisters of Cancer Cell. (2017)
  • Author(s): Kume K, Nishizuka SS.
  • Journal Title: Anal Chem Volume: 89 Issue: 17 Pages: 8626-8631
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.7b01215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] がん研究における定量生物学の重要性 (2017)
  • Author(s): 久米浩平, 西塚哲
  • Journal Title: 実験医学増刊 Volume: 35 Pages: 81-85
• [Journal Article] α-Amanitin Restrains Cancer Relapse from Drug-Tolerant Cell Subpopulations via TAF15 (2016)
  • Author(s): Kume K, Ikeda M, Miura S, Ito K, Sato KA, Ohmori Y, Endo F, Katagiri H, Ishida K, Ito C, Iwaya T, Nishizuka SS
  • Journal Title: Sci Rep Volume: - Issue: 1 Pages: 25895-25895
  • DOI: 10.1038/srep25895
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Colony lysate arrays for proteomic profiling of drug-presistent cancer cell subpopulations (2017)
  • Author(s): Kume K and Nishizuka SS
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2017
  • Place of Presentation: Walter E. Washington Convention Center, Washington, DC (アメリカ合衆国)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TAF15 as an important mediator of RNA polymerase II-dependent drug tolerance (2016)
  • Author(s): Kume K, Ito K Iwaya T Nishizuka SS
  • Organizer: AACR2016
  • Place of Presentation: アーネスト N. メモリアル コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] α-Amanitin prevents stochastic emergence of drug-tolerant cancer cell subpopulations via TAF15 (2016)
  • Author(s): Kume K, Nishizuka SS
  • Organizer: The 41st Naito Conference
  • Place of Presentation: Chateraise Gateaux Kingdom Sapporo
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] Nishizuka Lab
  • URL: https://ja-jp.facebook.com/Nishizuka-Lab-329548837116478/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 腫瘍の再発を抑制する医薬 (2016)
  • Inventor(s): 久米浩平, 西塚哲
  • Industrial Property Rights Holder: 岩手医科大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2016-09-04