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Construction of in vitro methods to predict the onset of HLA-mediated idiosyncratic drug toxicity

Research Project

Project/Area Number 16K18932
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

Aoki Shigeki  千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (30728366)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords特異体質薬物毒性 / HLA / 薬疹 / ケラチノサイト / ファージディスプレイ / 分子動力学シミュレーション / アバカビル / 特異体質毒性 / 特異体質 / 薬物毒性 / ペプチドレパートリー変化 / ドッキングシミュレーション / 個別医療 / 特異体質性 / 免疫毒性 / T細胞
Outline of Final Research Achievements

The onset mechanism of HLA-mediated idiosyncratic drug toxicity has been unclear, and hence appropriate prediction methods have not been established. Here, we showed that in keratinocytes derived from HLA-B*57:01 transgenic mice, stress-responsive MAPK pathway was activated by abacavir, followed by the activation of dendritic cells. Next, we constructed an in vitro method for predicting conformational changes of HLA complex associated with drug exposure using phage display. Furthermore, from in silico computer simulations and in vitro analyses, we clarified that the structural stability of HLA complex, which is associated with drug hypersensitivity and/or toxicity, was relatively low.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

HLAの関与する特異体質薬物副作用として薬疹が好発するが、なぜ皮膚で副作用が発症しやすいのか、そのメカニズムは不明であった。本研究では、ケラチノサイトがHLA多型特異的に薬物応答を示すことを明らかとしており、副作用回避を指向した発症機序の全容解明への大きな一歩となった。さらに、薬物の曝露に伴ったHLAの構造変化が副作用発症を決定づけているが、それを簡便に予測する方法論の構築にも成功した。今後のさらなる研究の発展によって、安全性を意識した医薬品開発に対する貢献や、予期せぬ副作用を回避した個別化医療の実現に還元できるものと期待している。

Report

(4 results)
  • 2018 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report
  • Research Products

    (21 results)

All 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 2 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] An Animal Model of Abacavir-Induced HLA-Mediated Liver Injury2018

    • Author(s)
      Song Binbin、Aoki Shigeki、Liu Cong、Susukida Takeshi、Ito Kousei
    • Journal Title

      Toxicological Sciences

      Volume: 162 Issue: 2 Pages: 713-723

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfy001

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evaluation of immune-mediated idiosyncratic drug toxicity using chimeric HLA transgenic mice2017

    • Author(s)
      Susukida Takeshi、Aoki Shigeki、Kogo Kotaro、Fujimori Sota、Song Binbin、Liu Cong、Sekine Shuichi、Ito Kousei
    • Journal Title

      Archives of Toxicology

      Volume: 92 Issue: 3 Pages: 1177-1188

    • DOI

      10.1007/s00204-017-2112-9

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] HLAトランスジェニックマウスを用いた薬物過敏症のメカニズム研究2019

    • Author(s)
      青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      第1回 医薬品毒性機序研究会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 獲得免疫系の活性化に対するケラチノサイトにおけるHLA多型特異的なストレス応答の関与2019

    • Author(s)
      山田悠士郎、藤森惣大、青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      日本薬学会 第139年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウスを用いたアバカビル過敏症の評価2018

    • Author(s)
      青木重樹、薄田健史、藤森惣大、伊藤晃成
    • Organizer
      第39回日本臨床薬理学会学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] In silico手法を利用した特異体質薬物毒性に関与するHLA多型の構造的解析2018

    • Author(s)
      渡邉賢治、青木重樹、後藤貴博、瞿良、星野忠次、伊藤晃成
    • Organizer
      第25回 日本免疫毒性学会学術年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ファージディスプレイ法を利用した HLA 多型の関与する薬物毒性の予測法の提案2018

    • Author(s)
      白柳智弘、青木重樹、間哲生、平沢真、伊藤晃成
    • Organizer
      第25回 日本免疫毒性学会学術年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] HLAの関与する薬物副作用の評価とその予測2018

    • Author(s)
      青木重樹
    • Organizer
      第24回安全性研究所講演会(第一三共株式会社)
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] In silico structural analysis of HLA complexes associated with idiosyncratic drug toxicities2018

    • Author(s)
      Kenji Watanabe, Shigeki Aoki, Takahiro Goto, Liang Qu, Tyuji Hoshino, Kousei Ito.
    • Organizer
      2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] In Vitro Analyses of Abacavir-Induced Idiosyncratic Toxicity Using Keratinocytes Derived from Hla-Transgenic Mice2018

    • Author(s)
      Aoki Shigeki、Fujimori Sota、Ito Kousei
    • Organizer
      SOT 57th Annual Meeting and ToxExpo
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Evaluation of Immune-Mediated Idiosyncratic Drug Toxicity Using Chimeric HLA Transgenic Mice2018

    • Author(s)
      Susukida Takeshi、Aoki Shigeki、Kogo Kotaro、Fujimori Sota、Song Binbin、Liu Cong、Sekine Shuichi、Ito Kousei
    • Organizer
      SOT 57th Annual Meeting and ToxExpo
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた免疫の関与する特異体質薬物毒性評価モデルの確立2018

    • Author(s)
      薄田健史、青木重樹、宋彬彬、藤森惣大、伊藤晃成
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] HLAの関与する特異体質薬物毒性の予測を目的としたin silico手法の構築2017

    • Author(s)
      渡邉賢治、青木重樹、後藤貴博、瞿良、星野忠次、小阪圭吾、劉聡、久米俊行、伊藤晃成
    • Organizer
      日本薬学会 第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-24
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウス由来細胞を用いた特異体質薬物毒性メカニズムの解析2017

    • Author(s)
      藤森惣大、宋彬彬、薄田健史、青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      第44回 日本毒性学会学術年会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウス由来細胞を用いた皮膚特異的な薬物毒性発症メカニズムの解析2017

    • Author(s)
      藤森惣大、青木重樹、薄田健史、伊藤晃成
    • Organizer
      第24回 日本免疫毒性学会学術年会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 免疫の関与する特異体質薬物毒性評価モデルにおけるキメラ型HLA遺伝子導入マウスの有用性2017

    • Author(s)
      青木重樹、薄田健史、藤森惣大、宋彬彬、伊藤晃成
    • Organizer
      第24回 日本免疫毒性学会学術年会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウスを用いた皮膚特異的な薬物毒性メカニズムの解析2017

    • Author(s)
      藤森惣大、青木重樹、薄田健史、伊藤晃成
    • Organizer
      日本薬物動態学会 第32回年会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Remarks] 千葉大学大学院薬学研究院生物薬剤学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.p.chiba-u.jp/lab/yakuzai/

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 千葉大学大学院薬学研究院生物薬剤学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.p.chiba-u.jp/lab/yakuzai/index.html

    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Remarks] 千葉大学プレスリリース

    • URL

      http://www.chiba-u.ac.jp/general/publicity/press/files/2017/20171124yakugaku.pdf

    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Remarks] academist Journal

    • URL

      https://academist-cf.com/journal/?p=6744

    • Related Report
      2017 Research-status Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2020-03-30  

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