肺血管内皮系細胞における組織常在性幹/前駆細胞群の遺伝子発現解析

• Project/Area Number: 16K19445
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 鈴木 敏夫 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (70771856)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2018: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 血管内皮前駆細胞 / 内皮間葉転換 / 再生 / 急性肺損傷 / 肺線維症 / 肺高血圧症 / 間葉系幹細胞 / 再生医学 / 肺 / 急性肺障害

Outline of Annual Research Achievements

傷害を受けた肺血管内皮細胞は内皮前駆細胞（Endothelial Progenitor Cells; EPCs)が中心となって修復再生が起こる。EPCsの起源については長年議論が続いており、循環血中骨髄由来、肺組織常在性のEPCsのいずれか、あるいは両者が考えられているが、難治性肺疾患の血管修復/再生において、いずれの由来のEPCsが優位に関与しているかは不明であったため、申請者らはARDSと肺高血圧症のモデルマウスを用いて、肺血管内皮細胞の修復再生に優位に関与している細胞群を明らかにする研究を行った。その結果、肺血管内皮細胞の修復再生は、主に肺組織常在性EPCsの活性化により起こることを示した。
次に傷害を受け、細胞死を免れた肺血管内皮細胞の形質転換に着目し、ARDSで内皮間葉転換(Endothelial-to-Mesenchymal Transition: EndMT)を来した細胞には二種類存在することを示した。そのうちの一つである内皮細胞の特徴を部分的に残したまま間葉転換したpartial EndMTによって、EPCs様の機能を獲得し、傷害修復に関与することを証明した。またpartial EndMTを呈する細胞は骨髄由来ではなく、肺組織常在性の血管内皮細胞由来であり、先の結果と合わせて肺血管内皮細胞の修復再生機序の一端が明らかになった。
また、血管内皮細胞特異的に GFPを発現するトランスジェニックマウスを作成し、それを用いて 肺血管内皮細胞の一部が内皮細胞の機能を消失して間葉系細胞へと形質転換し（complete EndMT）、その一部が間葉系幹細胞のマーカーであるSca-1を高発現しており、ARDS後の肺線維化や肺高血圧症の病態に関与することを証明した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Vanderbilt University Medical Center(米国)
• [Journal Article] Isolation and characterization of endothelial-to-mesenchymal transition cells in pulmonary arterial hypertension. (2018)
  • Author(s): Suzuki T, Carrier EJ, Talati MH, Rathinasabapathy A, Chen X, Nishimura R, Tada Y, Tatsumi K, West J.
  • Journal Title: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Volume: 314(1) Issue: 1 Pages: 118-126
  • DOI: 10.1152/ajplung.00296.2017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vildagliptin ameliorates pulmonary fibrosis in lipopolysaccharide-induced lung injury by inhibiting endothelial-to-mesenchymal transition. (2017)
  • Author(s): Suzuki T, Tada Y, Gladson S, Nishimura R, Shimomura I, Karasawa S, Tatsumi K, West J.
  • Journal Title: Respir Res. Volume: 18(1) Issue: 1 Pages: 177-187
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0660-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endothelial cell-related autophagic pathways in Sugen/hypoxia-exposed pulmonary arterial hypertensive rats. (2017)
  • Author(s): Kato F, Sakao S, Takeuchi T, Suzuki T, Nishimura R, Yasuda T, Tanabe N, Tatsumi K.
  • Journal Title: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Volume: 313(5) Issue: 5 Pages: 899-915
  • DOI: 10.1152/ajplung.00527.2016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 難治性呼吸器疾患における血管病変とその再生機構に関する研究 (2017)
  • Author(s): 鈴木 敏夫
  • Journal Title: 千葉医学雑誌 Volume: 93 Pages: 247-250
  • Open Access
• [Journal Article] The Relationship of Bone Mineral Density in Men with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Classified According to the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Combined Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Assessment System (2017)
  • Author(s): Iesato Y, Kawata N, et al
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 56 Issue: 14 Pages: 1781-1790
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.6910
  • NAID: 130005773831
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endothelial-to-mesenchymal transition in lipopolysaccharide-induced acute lung injury drives a progenitor cell-like phenotype. (2016)
  • Author(s): Suzuki T, Tada Y, Nishimura R, Kawasaki T, Sekine A, Urushibara T, Kato F, Kinoshita T, Ikari J, West J, Tatsumi K.
  • Journal Title: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Volume: 310(11) Issue: 11 Pages: 1185-1198
  • DOI: 10.1152/ajplung.00074.2016
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prominin-1/CD133 expression as potential tissue-resident vascular endothelial progenitor cells in the pulmonary circulation. (2016)
  • Author(s): Sekine A, Nishiwaki T, Nishimura R, Kawasaki T, Urushibara T, Suda R, Suzuki T, Takayanagi S, Terada J, Sakao S, Tada Y, Iwama A, Tatsumi K.
  • Journal Title: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Volume: 310 Issue: 11 Pages: 1357-65
  • DOI: 10.1152/ajplung.00375.2014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Gene Therapy Using NK4 Expressing Adenoviral Vector for Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma (2016)
  • Author(s): Toshio Suzuki
  • Organizer: Chest World Congress, 2016
  • Place of Presentation: Shanghai, China
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肺高血圧モデルマウスにおける内皮細胞の形質変化と病態形成についての検討 (2016)
  • Author(s): 西村倫太郎, 鈴木敏夫, 関根亜由美, 漆原崇司, 加藤史照, 坂尾誠一郎, 多田裕司, 田邊信宏, 巽浩一郎
  • Organizer: 日本呼吸器学会 第56回学術集会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2016-04-08
• [Presentation] 重症肺高血圧モデルマウスにおける肺血管内皮前駆細胞 (2016)
  • Author(s): 漆原崇司, 西村倫太郎, 川﨑剛, 関根亜由美, 須田理香, 鈴木敏夫, 高柳晋, 寺田二郎, 坂尾誠一郎, 巽浩一郎
  • Organizer: 日本呼吸器学会 第56回学術集会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2016-04-08
• [Presentation] 肺動脈性高血圧症病態におけるautophagyの関与とラパマイシンによる治療効果 (2016)
  • Author(s): 加藤史照, 坂尾誠一郎, 竹内孝夫, 内藤亮, 鈴木敏夫, 漆原崇司, 西村倫太郎, 重城喬行, 田邊信宏, 巽浩一郎
  • Organizer: 日本呼吸器学会 第56回学術集会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2016-04-08
• [Presentation] Isolation and characterization of endothelial-to-mesenchymal transition-cells in pulmonary arterial hypertension (2016)
  • Author(s): 鈴木敏夫
  • Organizer: Americal Thoracic Society （ATS) Conference 2016
  • Place of Presentation: San Francisco、U.S.A.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dipeptidyl peptidase IV inhibition ameliorates pulmonary fibrosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury by inhibiting endothelial-to-mesenchymal transition (2016)
  • Author(s): 鈴木敏夫
  • Organizer: Chest World Congress, 2016
  • Place of Presentation: Shanghai, China
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 敗血症性肺障害修復時の組織常在性血管内皮前駆細胞に対するNAD(P)H oxidase inhibitorの保護的作用 (2016)
  • Author(s): 鈴木敏夫
  • Organizer: 日本呼吸器学会 第56回学術集会総会
  • Place of Presentation: 東京都国際フォーラム（東京都、千代田区）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 難治性呼吸器疾患における血管病変 (2016)
  • Author(s): 鈴木敏夫
  • Organizer: 日本臨床生理学会第53回総会
  • Place of Presentation: シェーンバッハ・サボー（東京都、千代田区）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 廃止 : 平成29年4月18日