Glucose and GTP-binding protein-coupled receptor regulate transient receptor potential-channels to stimulate insulin secretion.

• Project/Area Number: 16K19545
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: YOSHIDA Masashi 自治医科大学, 医学部, 講師 (50528411)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: インスリン分泌 / Trpチャネル / 膵β細胞 / インクレチン / GLP-1 / GPR40 / GIP / ELKS / 糖尿病 / インクレチンホルモン / Trp / ＧＰＲ４０受容体作動薬 / アドレナリン / Ｔｒｐチャネル / Ｔｒｐｍ２

Outline of Final Research Achievements

It was known that adrenaline suppresses glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) via Gi-coupled receptor with suppression of cyclic AMP (cAMP) production. The present study showed that a physiological concentration of adrenaline attenuates insulin release via cAMP/TRPM2 signaling, thereby providing a potential therapeutic tool to treat patients with type 2 diabetes.
G protein-coupled receptor 40 (GPR40) contributes to medium- or long-chain fatty acid-induced amplification of GSIS, and GPR40 agonists are therapeutic targets in type 2 diabetes. The present study showed a novel mechanism for the regulation of insulin secretion by GPR40 agonist in pancreatic beta-cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

①肥満やストレスなどの交感神経作用を介した糖尿病病態悪化の機序解明への発展が期待される。更に、肥満などの血中アドレナリン濃度高値患者においてはインクレチン関連薬の効果が小さい事が想定されることから、本研究成果は早期の臨床応用が期待される。②本研究において我々は、GPR40受容体刺激はTRPC3チャネルを介してインスリン分泌を増加させることを発見、証明した。この発見は、今後のインスリン分泌研究の方向性を大きく転換させると同時に、糖尿病創薬研究における新たなターゲットを見出し、臨床応用へ繋げることが可能である点で、新規的かつ重要な発見である。

Research Products

• [Journal Article] ELKS/Voltage-dependent Ca2+ channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β-Cells. (2019)
  • Author(s): Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K., Yamauchi, H., Yoshida, M., Mori, M.X., Hida, Y., Tran, H.N., Ohkura, M., Abe, M., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Hara, K., Sakimura, K., Nagamatsu, S., Mori, Y., Nakai, J., Kakei, M., and Ohtsuka, T.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 26 Issue: 5 Pages: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.106
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endogenous α2A-adrenoceptor-operated sympathoadrenergic tones attenuate insulin secretion via cAMP/TRPM2 signaling. (2017)
  • Author(s): Ito K, Dezaki K, Yoshida M, Yamada H, Miura R, Rita RS, Ookawara S, Tabei K, Kawakami M, Hara K, Morishita Y, Yada T, Kakei M
  • Journal Title: Diabetes Volume: 66(3) Issue: 3 Pages: 699-709
  • DOI: 10.2337/db16-1166
  • NAID: 40021363366
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glucose and GTP-binding protein-coupled receptor cooperatively regulate transient receptor potential-channels to stimulate insulin secretion [Review]. (2016)
  • Author(s): Kakei M, Yoshida M, Dezaki K, Ito K, Yamada H, Funazaki S, Kawakami M, Sugawara H, Yada T.
  • Journal Title: Endocr J. Volume: Oct 29;63(10) Pages: 867-876
  • NAID: 130005267891
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Potentiation of Glucose-stimulated Insulin Secretion by GPR40-PLC-TRPC Pathway in Pancreatic β-Cells (2016)
  • Author(s): Hodaka Yamada, Masashi Yoshida, Kiyonori Ito, Katsuya Dezaki, Toshihiko Yada, San-e Ishikawa, Masafumi Kakei
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 25912-25912
  • DOI: 10.1038/srep25912
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 膵β細胞GPR40シグナルはPLC-PKC-TｒｐC経路を介してインスリン分泌を増強する (2018)
  • Author(s): 山田穂高、船崎俊介、吉田昌史、伊藤聖学、出崎克也、川上正舒、矢田俊彦、石川三衛、加計正文、原一雄
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] アクティブゾーンタンパク質ELKSのインスリン分泌における役割 (2018)
  • Author(s): 今泉美佳、青柳共太、吉田昌史、飛田邪馬人、大倉正道、山内肇、﨑村建司、中井淳一、加計正文、永松信哉、大塚稔久
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ＴＲＰＭ２チャネルの膜電位特性の数理モデル解析 (2017)
  • Author(s): 藤原寛太郎、安東弘泰、池口徹、吉田昌史、加計正文
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 生理学的低濃度のアドレナリンはcAMP/TRPM2経路を介してインスリン分泌を抑制する (2017)
  • Author(s): 伊藤聖学、出崎克也、吉田昌史、山田穂高、三浦李菜、大河原晋、田部井薫、川上正舒、原一雄、森下義幸、矢田俊彦、加計正文
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] グレリンのcAMP-EPAC-Trpm2経路に及ぼす影響の検討 (2016)
  • Author(s): 吉田昌史、出崎克也、伊藤聖学、山田穂高、内田邦敏、川上正舒、富永真琴、矢田俊彦、加計正文
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] グレリンのインスリン分泌・糖代謝作用における膵β細胞 vs 全身GHS-Rの役割 (2016)
  • Author(s): 出崎克也、倉科智行、吉田昌史、加計正文、矢田俊彦
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] アドレナリンによるβ細胞背景電流抑制によるインスリン分泌抑制作用 (2016)
  • Author(s): 伊藤聖学、吉田昌史、山田穂高、出崎克也、大河原晋、田部井薫、川上正舒、森下善幸、矢田俊彦、加計正文
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 膵β細胞における脂肪酸受容体GPR40を介する新規インスリン分泌メカニズム (2016)
  • Author(s): 山田穂高、吉田昌史、伊藤聖学、出崎克也、川上正舒、石川三衛、矢田俊彦、加計正文
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Book] Islet Equality 2017 Vol.6 No2 (2017)
  • Author(s): 吉田昌史
  • Total Pages: 4
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] ＢＩＯ Ｃｌｉｎｉｃａ (2017)
  • Author(s): 吉田昌史
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 北隆館