血管内皮障害による脳軟膜動脈側副血行発達障害の機序の解明と薬剤介入の検討

Research Project

Project/Area Number	16K20007
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Allocation Type	Multi-year Fund
Research Field	Neurosurgery
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	由上登志郎大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 (50774189)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2018-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help	¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000) Fiscal Year 2017: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords	側副血行 / 脳軟膜動脈吻合 / 血管内皮 / 脳虚血 / 脳血管障害 / 脳側副血行発達 / 基礎実験
Outline of Annual Research Achievements	虚血性脳血管障害において、脳側副血管の発達(arteriogenesis)は重要であり、側副血管の発達に対する介入は今後の有望な治療ターゲットと考えられる。本研究の目的は、血管内皮障害による脳軟膜動脈側副血行発達障害の機序を明らかにし、血管リスクをもった状態でも脳側副血行の発達をうながすことが可能な薬剤介入を検討することである。本研究では、血管内皮機能障害モデルマウスとして、eNOS(endothelial nitric oxide synthase)ノックアウトマウスを用いた。今年度は、通常マウスおよびeNOS ノックアウトマウスそれぞれを、総頸動脈閉塞術群とsham 術群に割り付け、14 日後に脳血管を可視化し、脳表面の脳軟膜動脈吻合血管の血管径を評価した。その結果、正常マウスでは既報と同様に、一側総頸動脈閉塞後の脳軟膜表面でのarteriogenesisの促進がみられた。一方、eNOSノックアウトマウスでは、一側総頸動脈閉塞後の脳軟膜表面でのarteriogenesisの促進がみられない個体も観察されたが、実験個体数を増やしていくと、eNOSノックアウトマウスでも正常マウスと同様にarteriogenesisの促進がみられる結果となった。ただし、通常マウスsham術群とeNOSノックアウトマウスsham術群を比較すると、eNOSノックアウトマウスsham術群の脳軟膜動脈吻合血管径が細いことが示された。以上から、当初の想定に反して、eNOS単一欠損のみでは脳軟膜表面でのarteriogenesisは完全には障害されないことがわかった。また一方で、eNOSはdevelopmentの段階で脳軟膜動脈吻合の発達に影響を与えている可能性が示唆された。