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分子標的治療薬が腎癌細胞のPD-L1発現に及ぼす影響とその機序の解明

Research Project

Project/Area Number 16K20157
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field Urology
Research InstitutionOsaka City University

Principal Investigator

平山 幸良  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 医員 (10749245)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywordseverolimus / PD-L1 / PD-1 / renal cell carcinoma / RCC / 腎癌 / 腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント
Outline of Annual Research Achievements

Everolimus(EVE)が癌細胞のPD-L1発現に与える影響を解析し、EVEと抗PD-L1抗体の単独及び併用療法の抗腫瘍効果について検討した。
(1)ヒト(786-O)及びマウス (RENCA)腎癌細胞株をEVEで24-48時間treatしFCMでPD-L1発現量の変化について解析を行った。EVEはPD-L1の発現を濃度及び時間依存性に増強することがわかった。
(2)RENCAを免疫正常BALB/cマウス皮下に移植し、①vehicle単独群②EVE単独群③抗PD-L1抗体単独群④エベロリムス+抗PD-L1抗体の併用療法群の抗腫瘍効果について検討した。EVEに抗PD-L1抗体を併用することでcontrol群、EVE単独群に比較して有意に抗腫瘍効果の増強を認めた。
(3)摘出腫瘍についてKi67、TUNELで増殖能、アポトーシスを評価した。腫瘍増殖能はEVE単独群及びEVE+抗PD-L1抗体併用群でvehicle群に比較して有意に低下を認めた。腫瘍のアポトーシスについては抗PD-L1単独群及びEVE+抗PD-L1抗体併用群で有意に増加していた。
(4)上記xenograft中の腫瘍浸潤リンパ球数について、免疫染色(CD3,CD8)で評価を行った。腫瘍浸潤リンパ球数については、CD3陽性細胞数及びCD3陽性細胞に対するCD8陽性細胞の割合も、抗PD-L1抗体単独群及びEVE+抗PD-L1抗体併用群で有意に増加していた。
これらの結果よりエベロリムスは腎癌細胞のPD-L1発現を増強するがその一方で、エベロリムスに抗PD-L1抗体を併用することで腫瘍浸潤リンパ球が増え、抗腫瘍効果を増強することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

免疫チェックポイント阻害剤については腎癌に対してすでに抗PD-1抗体(Nivolumab)が保険承認されている。Nivolumabの使用後に腫瘍浸潤リンパ球数が増加していると報告されており、本研究の結果もそれと矛盾しないものであった。EVEが腎癌細胞のPD-L1発現に対する効果を明らかし、マウスモデルにおけるEVE及び抗PD-L1抗体の抗腫瘍効果を評価することができた。

Strategy for Future Research Activity

今後PD-L1発現機序の解明のためにパスウェイ解析を行い、関連分子について腫瘍進展のバイオマーカーの可能性について検討予定である。

Report

(1 results)
  • 2016 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2016

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Anti-PD-L1 treatment enhances antitumor effect of everolimus in a mouse model of renal cell carcinoma.2016

    • Author(s)
      Hirayama Y, Gi M, Yamano S, Tachibana H, Okuno T, Tamada S, Nakatani T, Wanibuchi H.
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 107 Issue: 12 Pages: 1736-1744

    • DOI

      10.1111/cas.13099

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] mTOR阻害剤エベロリムスと抗PD-L1抗体の併用療法による抗腫瘍効果2016

    • Author(s)
      平山幸良
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2016-10-06
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] mTOR阻害剤everolimusと抗PD-L1抗体の併用療法による抗腫瘍効果2016

    • Author(s)
      平山幸良
    • Organizer
      第31回発癌病理研究会
    • Place of Presentation
      長野県長野市信州松代ロイヤルホテル
    • Year and Date
      2016-08-23
    • Related Report
      2016 Research-status Report

URL: 

Published: 2016-04-21   Modified: 2018-01-16  

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