口腔癌に対するEGFRを標的とした新しい分子標的治療の研究開発

• Project/Area Number: 16K20571
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Surgical dentistry
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 瀬戸 佳穂里 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (20737019)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 分子標的治療 / 口腔がん / EGFR / ハイブリッドペプチド

Outline of Annual Research Achievements

当研究室で開発された、EGFR2R-lyticは、がん細胞膜に高発現するEGFRを認識するペプチド部分（EGFR2R）とがん細胞特異的な細胞膜崩壊能を示すlyticペプチド部分を基礎構造として、これらの異なった性質を持つペプチドが有効に機能するように設計された、アミノ酸配列を有し、全化学合成により入手可能な約30残基のペプチドである。本研究の目的はEGFR2R lyticの薬物動態試験、毒性試験を実施し、非臨床試験に向けた評価を行うことである。
EGFR2R-lyticの薬物動態の評価として、先行研究よりEGFR2R-lyticの半減期が10分程度と予測されていることやこれまでの予備検討結果から、薬物動態の測定のためのサンプルをEGFR2R-lytic投与前から、2, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180分後のサンプルを採取した。個体の状況に応じて可能なポイントで採血を行った。採血量を極力50-100μlずつにすることで同一個体からの採血が可能となった。5分付近のサンプルで、EGFR2R-lyticのピークが最大で、60分後の時点ではピークの検出が困難であることが確認された。EGFR2R-lyticの毒性の評価として、単回毒性試験に準じてマウス、ラットに対してEGFR2R-lyticの投与を行い14日間の観察を行った。ラットへの10mg/kgのEGFR2R-lyticの投与直後に、AST、尿素窒素、クレアチニンの有意な増加が顕著に認められ、病理組織標本の評価によって肺の異常所見についても否定できないという結果であった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

薬物動態試験の評価手法が概ね確立でき、これまでの先行研究とは違う質量分析法によって同様の結果を得られた。
毒性試験に関しては、急速静脈注射のみの投与で実験を行ってきていたため、投与速度などを検討することで毒性が軽減できる可能性もあるが、肺障害が否定できないなどの見解を得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

ペプチド投与後の毒性に関する詳細なメカニズムを明らかにし、口腔がんに対する有用性について検討する。

Expenditure Plan for Carryover Budget

ペプチドの毒性に関する詳細なメカニズムを評価することに際して、マウス、ラットの購入、管理費用として使用予定。また口腔がんに対する殺細胞評価を行う際の物品費用がかかる予定。