Search for new diagnostic and therapeutic targets in esophageal intraepithelial neoplasia: the role of interaction between macrophages and esophageal squamous epithelial cells in carcinogenesis

• Project/Area Number: 16K21159
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Human pathology; Experimental pathology
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Koma Yuichiro 神戸大学, 医学研究科, 講師 (40714647)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 食道扁平上皮癌 / 食道上皮内腫瘍 / マクロファージ / 癌・間質相互作用 / 発癌初期段階 / GSK-3α/β / β-catenin / 腫瘍関連マクロファージ / 間接共培養 / CSF3 / G-CSF / 病理学 / 食道癌

Outline of Final Research Achievements

We observed that infiltrating macrophages (Mφs) were upregulated in esophageal precancerous lesions. Based on these findings, we established a coculture assay using human esophageal epithelial cells (Het-1A) and human acute monocytic leukemia cells (THP-1)-derived Mφs to study the roles of Mφs in esophageal carcinogenesis. In this study, we performed cDNA microarray analysis between monocultured Het-1A and co-cultured Het-1A with THP-1-derived Mφs, and found that CSF3/G-CSF expression was upregulated in Het-1A under co-culture conditions. Het-1A was found to express G-CSF receptors. Recombinant human CSF3/G-CSF (rhCSF3/G-CSF) induced cell migration and modulated GSK-3α/β-β-catenin signaling in Het-1A. Moreover, phospho-β-catenin (Ser675) expression levels were increased, and translocation of this protein from the cytoplasm to the nucleus was induced by rhCSF3/G-CSF. These results indicate that CSF3/G-CSF signaling may contribute to early esophageal carcinogenesis.

Research Products

• [Journal Article] Cancer as a tissue: The significance of cancer-stromal interactions in the development, morphogenesis and progression of human upper digestive tract cancer. (2018)
  • Author(s): Yokozaki H, Koma Y, Shigeoka M, Nishio M
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 68 Issue: 6 Pages: 334-352
  • DOI: 10.1111/pin.12674
  • NAID: 120006496734
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CXCL8 derived from tumor-associated macrophages and esophageal squamous cell carcinomas contributes to tumor progression by promoting migration and invasion of cancer cells. (2017)
  • Author(s): Hosono M, Koma Y, Takase N, Urakawa N, Higashino N, Suemune K, Kodaira H, Nishio M, Shigeoka M, Kakeji Y, Yokozaki H
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Issue: 62 Pages: 106071-106088
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22526
  • NAID: 120006454567
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 食道扁平上皮癌の進展や発がん初期段階におけるマクロファージの解析 (2017)
  • Author(s): 狛雄一朗，西尾真理，重岡 學，横崎 宏
  • Journal Title: 別冊BIO Clinica 消化管の慢性炎症 Volume: 6 Pages: 123-127
• [Journal Article] Local advanced rectal cancer perforation in the midst of preoperative chemoradiotherapy: A case report and literature review. (2017)
  • Author(s): Takase N, Yamashita K, Sumi Y, Hasegawa H, Yamamoto M, Kanaji S, Matsuda Y, Matsuda T, Oshikiri T, Nakamura T, Suzuki S, Koma YI, Komatsu M, Sasaki R, Kakeji Y.
  • Journal Title: World J Clin Cases Volume: 16 Issue: 1 Pages: 18-23
  • DOI: 10.12998/wjcc.v5.i1.18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NCAM- and FGF-2-mediated FGFR1 signaling in the tumor microenvironment of esophageal cancer regulates the survival and migration of tumor-associated macrophages and cancer cells (2016)
  • Author(s): Takase N, Koma Y, Urakawa N, Nishio M, Arai N, Akiyama H, Shigeoka M, Kakeji Y, Yokozaki H
  • Journal Title: Cancer Lett Volume: 380 Issue: 1 Pages: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.06.009
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Collaboration of cancer-associated fibroblasts and tumour-associated macrophages for neuroblastoma development (2016)
  • Author(s): Hashimoto O, Yoshida M, Koma Y, Yanai T, Hasegawa D, Kosaka Y, Nishimura N, Yokozaki H
  • Journal Title: J Pathol Volume: 240 Issue: 2 Pages: 211-223
  • DOI: 10.1002/path.4769
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] マクロファージと食道扁平上皮細胞との相互作用によってCSF3/G-CSF経路が促進する (2017)
  • Author(s): 狛 雄一朗, 岡本 真生子, 土井 雅之, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 横崎 宏
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2017)
  • Author(s): 細野 雅義, 岡本 真生子, 土井 雅之, 東野 展英, 小平 日実子, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌組織免疫染色画像の疑似カラー化によるマクロファージ形態とシグナル伝達分子局在の可視化 (2017)
  • Author(s): 西尾 真理, 石川 喜一郎, 岡本 真生子, 土井 雅之, 小平 日実子, 東野 展英, 細野 雅義, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌微小環境における癌関連線維芽細胞の役割 (2017)
  • Author(s): 東野 展英, 岡本 真生子, 土井 雅之, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] GDF15はTGF-βRIIの活性化を介して食道扁平上皮癌細胞の増殖能と遊走能・浸潤能を亢進させる (2017)
  • Author(s): 岡本 真生子, 横崎 宏, 狛 雄一朗, 重岡 學, 西尾 真理, 市原 有美, 細野 雅義, 小平 日実子, 東野 展英, 土井 雅之
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌微小環境におけるCyr61の役割 (2017)
  • Author(s): 重岡 学, 土井 雅之, 岡本 真生子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージとの共培養により食道扁平上皮癌細胞に誘導される遺伝子の解析 (2017)
  • Author(s): 小平 日実子, 土井 雅之, 岡本 真生子, 東野 展英, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌と腫瘍関連マクロファージとの相互作用はCCL2/CCR2経路の活性化を介して癌進展に関与する (2017)
  • Author(s): 末宗 和樹, 岡本 真生子, 土井 雅之, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージから分泌されるCCL3はヒト食道扁平上皮癌細胞の運動能を亢進させる (2017)
  • Author(s): 土井 雅之, 岡本 真生子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌組織免疫染色画像の疑似カラー化によるマクロファージ形態とシグナル伝達分子局在の可視化 (2017)
  • Author(s): 西尾 真理, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第14回日本病理学会カンファレンス
• [Presentation] 食道扁平上皮癌と腫瘍関連マクロファージとの相互作用はCCL2/CCR2経路の活性化を介して癌進展に関与する (2017)
  • Author(s): 末宗 和樹, 岡本 真生子, 土井 雅之, 東野 展英, 小平 日実子, 市原 有美, 細野 雅義, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第36回日本分子病理学研究会
• [Presentation] GDF15はTGF-βIIの活性化を介して食道扁平上皮癌細胞の増殖能・運動能・浸潤能を亢進させる (2017)
  • Author(s): 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第36回日本分子病理学研究会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌微小環境におけるCyr61の役割 (2017)
  • Author(s): 重岡 学, 土井 雅之, 岡本 真生子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第26回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2017)
  • Author(s): 細野 雅義, 東野 展英, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏, 掛地 吉弘
  • Organizer: 第28回日本消化器癌発生学会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌微小環境におけるFAP陽性癌関連線維芽細胞の役割 (2017)
  • Author(s): 東野 展英, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第37回日本分子腫瘍マーカー研究会
• [Presentation] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のCXCL8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2017)
  • Author(s): 細野 雅義, 土井 雅之, 岡本 真生子, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第76回日本癌学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌と腫瘍関連マクロファージとの相互作用はCCL2/CCR2経路の活性化を介して癌進展に関与する (2017)
  • Author(s): 狛 雄一朗, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 横崎 宏
  • Organizer: 第76回日本癌学会総会
• [Presentation] GDF15はTGF-βIIの活性化を介して食道扁平上皮癌細胞の増殖能と遊走能・浸潤能を亢進させる (2017)
  • Author(s): 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第76回日本癌学会総会
• [Presentation] 扁平上皮癌微小環境における癌関連線維芽細胞の役割 (2017)
  • Author(s): 東野 展英, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第76回日本癌学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌組織免疫染色画像の疑似カラー化によるマクロファージ形態とシグナル伝達分子局在の可視化 (2017)
  • Author(s): 西尾 真理, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第76回日本癌学会総会
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージとの共培養により食道扁平上皮癌細胞に誘導される遺伝子の解析 (2017)
  • Author(s): 小平 日実子, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第76回日本癌学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌微小環境におけるCyr61の役割 (2017)
  • Author(s): 重岡 学, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • Organizer: 第76回日本癌学会総会
• [Presentation] M2-activated MΦs elongate in the ESCC tissues, consistent with the in vitro cell image analyses (2016)
  • Author(s): 西尾 真理、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、高瀬 信尚、市原 有美、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] IL-8 derived from TAMs promotes cell migration and invasion of human Esophageal cancer cells (2016)
  • Author(s): 細野 雅義、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Role of NCAM in cell survival and migration of TAMs in human esophageal squamous cell carcinoma (2016)
  • Author(s): 東野 展英、高瀬 信尚、岡本 真生子、土井 雅之、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Analysis of genes induced by the co-culture of esophageal cancer cells with tumor associated macrophages (2016)
  • Author(s): 小平 日実子、土井 雅之、岡本 真生子、東野 展英、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Roles of macrophages in early squamous cell carcinogenesis of the esophagus (2016)
  • Author(s): 狛 雄一朗、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] CCL2 derived from both tumor-associated macrophage and esophageal cancer promotes cell migration of cancer cells (2016)
  • Author(s): 岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] CCL3 derived from tumor-associated macrophage promotes cell migration of human esophageal squamous cell carcinoma (2016)
  • Author(s): 土井 雅之、岡本 真生子、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2016)
  • Author(s): 細野 雅義、土井 雅之、岡本 真生子、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第36回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-05
• [Presentation] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2016)
  • Author(s): 細野 雅義、土井 雅之、岡本 真生子、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏、掛地 吉弘
  • Organizer: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2016-09-15
• [Presentation] マクロファージによるp38 MAPキナーゼおよびIL-6の活性化は食道癌の発癌初期段階を促進する (2016)
  • Author(s): 狛 雄一朗、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • Organizer: 第13回日本病理学会カンファレンス
  • Place of Presentation: 六甲山ホテル（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2016-07-29
• [Presentation] 食道扁平上皮癌組織でM2マクロファージは非癌部より伸長し、in vitro培養マクロファージ画像解析と合致する (2016)
  • Author(s): 西尾 真理、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、高瀬 信尚、市原 有美、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第35回分子病理学研究会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス協生館（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-15
• [Presentation] ヒト食道扁平上皮癌微小環境におけるFGF-2-NCAM/FGFR1相互作用の役割 (2016)
  • Author(s): 高瀬 信尚、狛 雄一朗、荒井 慎明、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-14
• [Presentation] 食道扁平上皮癌組織でM2マクロファージは非癌部より伸長し、in vitro培養マクロファージ画像解析と合致する (2016)
  • Author(s): 西尾 真理、荒井 慎明、小平 日実子、市原 有美、細野 雅義、高瀬 信尚、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-14
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージによるヒト食道扁平上皮癌進展機構の解明 (2016)
  • Author(s): 末宗 和樹、市原 有美、荒井 慎明、小平 日実子、細野 雅義、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-14
• [Presentation] ヒト食道扁平上皮癌の発現初期段階におけるマクロファージの機能解析 (2016)
  • Author(s): 狛 雄一朗、秋山 寛明、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2016)
  • Author(s): 細野 雅義、荒井 慎明、小平 日実子、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージから分泌されるCCL3はヒト食道扁平上皮癌の運動能を亢進させる (2016)
  • Author(s): 狛 雄一朗、荒井 慎明、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-12