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XIAP阻害Smac-mimetic分子設計による制がんリード化合物の創製

Research Project

Project/Area Number 17012023
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

田沼 靖一  東京理科大学, 薬学部, 教授 (10142449)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 塩川 大介  東京理科大学, 薬学部, 助手 (90277278)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000)
Fiscal Year 2005: ¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000)
Keywordsアポトーシス / がん / IAP / Smac / カスパーゼ / ドラッグデザイン
Research Abstract

近年,細胞のアポトーシス抵抗性獲得が,発がんメカニズムに大きな影響力をもつ経路として重要視されている.そして,がん細胞が獲得した正常細胞にはないアポトーシス抑制機序が,抗がん戦略の重要なターゲットとされてきた.XIAPは,内在性のCaspase阻害因子であり,がん細胞で高発現がみられるアポトーシス抑制因子であることから,最近,新規制がん剤開発のターゲットとして注目されている.
当研究室では,創薬ターゲットタンパク質の標的部位に結合するペプチドを,in silico網羅的スクリーニング手法でデザインし,最適化した結合ペプチドの立体配座に基づくフィルタースクリーニング手法によってミメティクス低分子化合物をデザインする,というコンセプトで創薬を行っている.本研究では,XIAP阻害剤開発の第一段階として,Smac/XIAP複合体3次元構造をもとにXIAP結合能をもつ最適ペプチド配列の決定を行い,in vitro assayでそのXIAP阻害能を検証した.その結果,阻害能が最も高い配列としてAVPFが得られた.しかし,細胞抽出液との反応によってAVPFのXIAP阻害活性が失われることから,細胞内では,XIAPとの結合に必須なN末端Alaが修飾を受けて失活すると考えられ,Alaが露出している状態でXIAP阻害ペプチドを細胞に導入しても,高いアポトーシス促進効果は得られないことが示唆された.そこで,AVPF配列のN末端側にCaspase cleavable配列を付加したところ,細胞におけるAVPFのXIAP阻害能が高まることが示された.以上の結果を踏まえて,AVPFとXIAP-BIR3との結合pharmacophoreを用いて,Smacミメティクス低分子有機化合物の設計を進めていく.

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2006 2005

All Journal Article (16 results)

  • [Journal Article] cDNA cloning and functional characterization of Xenopus laevis DNase gamma.2006

    • Author(s)
      Sei-ichi Tanuma
    • Journal Title

      Apoptosis 9(In press)

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    • Author(s)
      Sei-ichi Tanuma
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem 27(In press)

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    • Author(s)
      田沼 靖一
    • Journal Title

      国際医薬品情報 813

      Pages: 25-29

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  • [Journal Article] Involevement of DNasegγ in the resected double-strand DNA breaks in iminunoglobuloin genes.2005

    • Author(s)
      Sei-ichi Tanuma
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 327

      Pages: 76-83

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    • Author(s)
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    • Author(s)
      Sei-ichi Tanuma
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      Apoptosis 10

      Pages: 323-329

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      Sei-ichi Tanuma
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      Pages: 37-46

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      Sei-ichi Tanuma
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      Sei-ichi Tanuma
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      Arthritis Rheum 54

      Pages: 473-481

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      田沼 靖一
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      生化学 77

      Pages: 484-490

    • NAID

      10016452049

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      田沼 靖一
    • Journal Title

      科学フォーラム 2

      Pages: 28-30

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Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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