ゲノム安定性を維持するスピンドルチェックポイントの分子機構

• Project/Area Number: 17013044
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 松本 智裕 Kyoto University, 放射線生物研究センター, 教授 (80212223)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土生 敏行 放射線生物研究センター, 助教 (70346071)
• Project Period (FY): 2005 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥31,300,000 (Direct Cost: ¥31,300,000); Fiscal Year 2007: ¥10,300,000 (Direct Cost: ¥10,300,000); Fiscal Year 2006: ¥10,300,000 (Direct Cost: ¥10,300,000); Fiscal Year 2005: ¥10,700,000 (Direct Cost: ¥10,700,000)
• Keywords: スピンドルチェックポイント / Mad2 / p53 / 染色体分配 / p31comet / アポトーシス / オーロラキナーゼ / 染色体配分 / 紡錘糸阻害剤

Research Abstract

細胞分裂にともない染色体数が変化するCIN(chromosomal instability)タイプのゲノム不安定性は、ガン発生・進行と深い関わりがある。染色体分配の監視機構、スピンドルチェックポイントは、その欠損によりCINタイプの不安定性を引き起こす。本研究では、このチェックポイントの機能中枢であるMad2と、Mad2を負に制御するタンパク質p31cometに注目して解析を行った。本年度は特にp31cometを種々の細胞株で欠損させ表現型を検討した。その結果、次の4つのグループに分類されることが判明した。
A:アポトーシスを起こす:BJ、H1080株
B:DNA複製阻害剤の存在下でアポトーシスを起こす:HCT116株
C:有糸分裂中期で停止する:H1299株
D:有糸分裂期進行が弱く遅延する:Hela株
細胞株により表現型が大きく異なることはp31cometがスピンドルチェックポイントの解除のみならず、他の生命現象に関わっていることを示唆する。あるいはp31comet欠損下での有糸分裂が染色体分配になんらかの異常を引き起こし、その結果としてアポトーシスが誘導される可能性もある。
アポトーシスの誘導に深く関わる腫瘍抑制遺伝子、p53との関連を解析した結果、p31cometはp53と物理的相互作用することが判明した。目下、この相互作用の生物学的意義を解明中である。

Research Products

• [Journal Article] A defect in protein farnesylation suppresses a loss of Schizosaccharmyces pombe tsc2+, a homolog of human gene predisposing tuberous sclerosis complex (TSC) (2006)
  • Author(s): Nakase, Y., Fukuda, K., Chikashige, Y., Tsutsumi, C., Morita, D., Kawamoto, S., Ohnuki, M., Hiraoka, Y., Matsumoto, T
  • Journal Title: Genetics 173 Pages: 569-578
• [Journal Article] Low Concentrations of Taxol Cause Mitotic Delay Followed by Premature Dissociation of p55CDC from Mad2 and BubR1 and Abrogation of the Spindle checkpoint, Leading to Aneuploidy. (2005)
  • Author(s): Ikui AE, Yang CPH, Matsumoto T, Horwitz SB
  • Journal Title: Cell Cycle 4 Pages: 1385-1388
• [Presentation] p31cometによるp53の質的制御 (2008)
  • Author(s): 土生敏行、松本智裕
  • Organizer: 第25回染色体ワークショップ
  • Place of Presentation: 熱海
  • Year and Date: 2008-01-30
• [Presentation] p31cometの細胞周期における機能 (2007)
  • Author(s): 土生敏行、松本智裕
  • Organizer: 第66回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-10-03
• [Presentation] 紡錘糸チェックポイントの分子機構と癌抑制機構 (2007)
  • Author(s): 松本智裕
  • Organizer: 日本環境変異原学会公開シンポジウム2007
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-05-26
• [Book] Molecular mechanisms and function of the spindle checkpoint, a puardian of the chromosome stability, in Polyploidization and Cancer (2008)
  • Author(s): Daisuke Ito and Tomohiro Matsumoto
  • Total Pages: 12
  • Publisher: Landes Bioscience