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Notchの活性化変異による白血病発症機構の解析

Research Project

Project/Area Number 17013057
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

松村 到  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (00294083)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 金倉 譲  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
水木 満佐央  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (80283761)
織谷 健司  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324762)
柴山 浩彦  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60346202)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
Fiscal Year 2005: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
KeywordsNotch / 造血幹細胞 / 分化 / 白血病
Research Abstract

本研究ではNotchによる白血病の発症機構について解析を行った。マウスの造血幹/前駆(Lin^-Sca-1^+)細胞に4-hydroxytamoxifen(4-HT)によってNotch1活性が誘導されるNotch1/ERTを導入した。Notch1/ERT導入細胞は、4-HT非存在下ではサイトカイン存在下でも14日以上増殖できなかったのに対し、4-HT存在下では14日以上増殖を続けた。培養7日目では、4-HT存在下で培養したNotch1/ERT導入細胞は、4-HT非存在下の細胞と比較してc-myc,cyclin D2,D3,E,E2F1の発現が上昇していた。また、Notchシグナルが、c-mycプロモーターの-195bpから-161bpの部位にDNA結合蛋白を誘導し、同部位を活性化することが明らかとなった。
次に、造血細胞に内因性に発現するNotchが赤/巨核球系細胞の分化に及ぼす影響について解析を行った。まず、OP9システムを用いて赤芽球分化過程でのNotch1の発現を検討したところ、Notch1の発現はc-Kit^+の幼弱細胞で認められたが、分化とともに低下し、正染性赤芽球では消失した。マウスのLin^-Sca-1^+細胞をNotchリガンドであるJagged1を発現した3T3細胞と共培養した場合、EPOやTPOによる赤芽球、巨核球系への分化が強く抑制され、Lin^-の未分化な細胞が増加した。この分化抑制機構として、Notchによって発現が誘導されるHES1がGATA-1と直接結合し、GATA-1とp300との結合を阻害し、その活性を抑制することが明らかとなった。
以上より、Notchシグナルは細胞増殖を誘導するc-mycの発現を誘導すると共に、細胞分化に関わる転写因子の機能を抑制し白血病発症に関わると考えられた。

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2005

All Journal Article (4 results)

  • [Journal Article] Roles of tyrosine residues 845,892 and 922 in constitutive activation of murine FLT3 kinase domain mutant.2005

    • Author(s)
      Ishiko J, et al.
    • Journal Title

      Oncogene 24・55

      Pages: 8144-8153

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] GATA transcription factors inhibit cytokine-dependent growth and survival of a hematopoietic cell line through the inhibition of STAT3 activity.2005

    • Author(s)
      Ezoe S, et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 280・13

      Pages: 13163-13170

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Notch signals inhibit the development of erythroid/megakaryocytic cells by suppressing GATA-1 activity through the induction of HES1.2005

    • Author(s)
      Ishiko J, et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 280・6

      Pages: 4929-4939

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Cell cycle regulation in hematopoietic stem/progenitor cells.2005

    • Author(s)
      Tanaka H, et al.
    • Journal Title

      J Biol Sci 5・1

      Pages: 50-60

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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