慢性炎症および鉄過剰で誘導される肝発がん機構の解明とその防御

Research Project

Project/Area Number	17013074
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Sapporo Medical University
Principal Investigator	加藤淳二札幌医科大学, 医学部, 助教授 (20244345)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小船雅義札幌医科大学, 医学部, 助手 (90336389) 宮西浩嗣札幌医科大学, 医学部, 助手 (60372819)
Project Period (FY)	2005
Project Status	Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help	¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000) Fiscal Year 2005: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000)
Keywords	慢性肝炎 / 酸化的DNA傷害 / 8-OH-dG / 肝細胞癌 / Ogg1 / Mutyh
Research Abstract	C型肝炎ウイルス(HCV)の持続感染は、慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌(HCC)を引き起こすが、その肝発がん機序は不明である。臨床的には、C型肝炎からHCCを発生してくる症例は、慢性肝炎期に炎症が高度な例や肝線維化が進行した例が大半であることが報告されている。つまり、HCVの肝発がん過程に持続慢性炎症が関与する可能性が示唆される。一方近年、持続慢性炎症によって惹起される発癌過程には、細胞内で生じた活性酸素(reactive oxygen species ; ROS)による酸化的DNA損傷が関与する可能性が想定されているが、HCVによる肝発癌過程で、そのような機序が関与するかは不明である。本研究では、HCV肝炎・肝癌患者の生検肝組織を用いて、1)ゲノムDNAのXbaI消化断片から、抗8-OHdG抗体を用いて標的遺伝子群を免疫沈降させ、PCRで増幅した後DNA arrayで解析した(ChIP-chip解析)。2)患者末梢血リンパ球から高分子DNAを抽出し、8-OHdG損傷のDNA修復酵素であるOgg1およびMutyh遺伝子のSNPs解析を行った。その結果、1)C型慢性肝炎やHCCの複数の肝組織から抽出したDNAを用いたChIP解析から抗8-OHdG抗体で認識される共通の106遺伝子を同定した。2)健常人対照に比べHCC患者に有意に偏りがあるMutyh遺伝子のintron内のSNPを同定した。3)新規経口鉄キレート剤を肝鉄過剰によって肝炎・肝癌を自然発症するLong-Evans Cinnamon (LEC) ratに投与し、除鉄治療が肝炎の発症阻止に有効であることを確認した。