上皮細胞の過形成とがん化の分子機構

• Project/Area Number: 17014014
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 千田 和広 The University of Tokyo, 農学生命科学研究科, 教授 (00192188)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内藤 邦彦 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (20188858)
• Project Period (FY): 2005 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥40,700,000 (Direct Cost: ¥40,700,000); Fiscal Year 2007: ¥13,200,000 (Direct Cost: ¥13,200,000); Fiscal Year 2006: ¥13,200,000 (Direct Cost: ¥13,200,000); Fiscal Year 2005: ¥14,300,000 (Direct Cost: ¥14,300,000)
• Keywords: がん / 上皮細胞 / シグナル伝達 / 酵素 / 過形成

Research Abstract

PKCαノックアウトマウスの皮膚では、表皮基底細胞の増殖に必須なEGFレセプターのリン酸化が減少し、発がんプロモーター処理や創傷治癒時の表皮過形成が抑制される。また、EGFレセプターリガンドの中では、TGFαとHB-EGFの発現が顕著に減少した。PKCα欠損角化細胞では、EGFレセプターシグナル経路に野性型との違いはみられなかったが、IKKα/βのリン酸化が減少した。酵母two-hybrid法で遺伝子発現に関与する因子を探索し、PKCαと相互作用する新たな分子としてDrosophilaがん抑制遺伝子tumorous imaginal disks 1のホモログTid1を見いだした。Tid1との結合は、PKCαと直接結合するPICK1やRAcK1と同程度であった。Tid1は他のPKC分子種とは結合しなかった。Tid1はIKKα/βとも結合するが、PKCαとの結合領域はそれらとは異なっていた。PKCαは特異的にTid1と結合してIKKα/βの活性を制御し、NFκB経路を介して、TGFαとHB-EGF遺伝子の発現に関与する可能性が考えられた。
PKCζのキナーゼドメインのみのPKMζ相互作用分子としてWWドメインタンパク質KIBRAを取得した。KIBRAはPKCζと結合し、非競合的に酵素活性を抑制した。細胞極性との関連をMDCK細胞を用いて調べたところ、KIBRAの免疫沈降物にはaPKCとともにPAR6を検出したが、PAR3はみとめられなかった。PAR3の免疫沈降したところ、aPKCとPAR6を検出したが、KIBRAはみとめられなかった。KIBRAを過剰発現すると細胞同士の接着面におけるZO-1が減少した。KIBRAはPAR3と競合的にaPKCに結合し、タイトジャンクションの機能に関与する新たな細胞極性分子と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Whey acidic protein(WAP)regulates the proliferation of mammary epithelial cells by preventing serine protease from degrading laminin. (2007)
  • Author(s): Naoko Nukumi
  • Journal Title: J. Cell Physiol. 213 Pages: 793-800
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction of tumorigenesis and invasion of human breast cancer cells by whey acidic protein(WAP). (2007)
  • Author(s): Naoko Nukumi
  • Journal Title: Cancer Lett. 252 Pages: 65-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mouse epidermal keratinocytes in three-dimensional organotypic coculature with dermal fibroblasts form a stratified sheet resembling skin. (2006)
  • Author(s): Shuzo Ikuta
  • Journal Title: Biosci. Biothechnol. Biochem. 70巻 Pages: 2669-2675
• [Journal Article] Activities of maturation-promoting factor (MPF) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) are not required for the global histone deacetylation observed after germinal vesicle breakdown (GVBD) in porcine oocytes. (2006)
  • Author(s): Tsutomu Endo
  • Journal Title: Reproduction 131 Pages: 439-447
• [Journal Article] Deficiency of protein kinase Cα in mice results in impairment of epidermal hyperplasia and enhancement of tumor formation in two-stage skin carcinogenesis. (2005)
  • Author(s): Takeshi Hara
  • Journal Title: Cancer Research 65巻 Pages: 7356-7362
• [Presentation] KIBRA interacts with aPKC-PAR complex (2007)
  • Author(s): Yohei Yoshihama
  • Organizer: Cell Polarity 2007 International Symposium on Cell Polarity System and Future Medicine
  • Place of Presentation: 葉山(神奈川県)
  • Year and Date: 2007-12-09