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β1インテグリン及び下流ドッキング蛋白Cas-Lのがん浸潤、転移での役割

Research Project

Project/Area Number 17014028
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

森本 幾夫  東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岩田 哲史  東京大学, 医科学研究所, 産学官連携研究員 (00396871)
矢持 忠徳  東京大学, 医科学研究所, 産学官連携研究員 (80306844)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
Fiscal Year 2005: ¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
Keywordsβ1インテグリン / Cas-L / ドッキング蛋白 / TGF-β / Smad6 / Smad7 / 癌浸潤 / 癌転移
Research Abstract

接着分子であり、シグナル伝達分子でもあるβ1インテグリンは、癌の浸潤、転移に重要な生物学的機能を有する。
本研究では、β1インテグリン分子及びインテグリンを介するシグナル伝達の標的分子として我々がクローニングしたCas-Lの癌浸潤、転移における細胞生物学的解析をすることを目的とした。Cas-L分子は細胞分裂、増殖、遊走、接着など広範囲な機能に関与する105kDのドッキング蛋白であり、β1インテグリン刺激のみならず、TCR刺激により、'チロシンリン酸化される。Yeast two-hybrid法を用いたスクリーニングの結果、Cas-Lは癌化、癌転移に関与するTGF-βの阻害蛋白Smad6及びSmad7と結合することが明らかになった。
免疫沈降法により、Full lengthのCas-Lの1ドメインの欠除によりSmad6及びSmad7とのドッキング機能が消失することが明らかとなり、Cas-Lの自然構造がSmad6及びSmad7との会合に重要であることが示唆された。一方、Smad6及びSmad7のN末端及びC末端の欠除変異体は依然としてCas-Lとのドッキング能力を保持しており、Smad6及び7はCas-Lといくつかの結合モチーフを有することが示唆された。さらにCas-LとSmad6及び7のMH2ドメイン(MH1ドメインではない)との相互作用がTGF-β誘導シグナル経路の増強に関与した。最後にsiRNAオリゴを用いてCas-Lの発現を低下させることによりHuh-7細胞のTGF-β誘導細胞増殖の抑制に抵抗性を示し、また同時にSmad2及びSmad3のリン酸化を減少させた。
これらの結果からCas-LはTGF-βの腫瘍不応性に重要な役割を果たしており、TGF-βシグナル経路に鍵となる調節分子であることが強く示唆された。

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2005

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] HTLV-I Tax induces and associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L).2005

    • Author(s)
      Iwata S, Morimoto C, et al.
    • Journal Title

      Oncogene 24

      Pages: 1262-1271

    • Related Report
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  • [Journal Article] Regulation of p38 phosphorylation and topoisomerase llalpha expression the B-cell lymphoma line Jiyoye by CD26/dipeptidyl peptidase IV is associated with enhanced in vitro and in vivo sensitivity to doxorubicin.2005

    • Author(s)
      Yamochi T, Morimoto C, et al.
    • Journal Title

      Cancer Res. 65

      Pages: 1973-1983

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] CD26 regulates p38 mitogen-activated protein kinase-dependent phosphorylation of integrin beta1, adhesion to extracellular matrix, and tumorigenicity of T-anaplastic large cell lymphoma Karpas 299.2005

    • Author(s)
      Sato T, et al.
    • Journal Title

      Cancer Res. 65

      Pages: 1973-1983

    • Related Report
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  • [Journal Article] CD26 mediates dissociation of Tollip and IRAK-1 from caveolin-1 and induces upregulation of CD86 on antigen-presenting cells.2005

    • Author(s)
      Ohnuma K, Morimoto C, et al.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol. 25

      Pages: 7743-7757

    • Related Report
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  • [Journal Article] Nedd9 protein, a Cas-L homologue, is upregulated after transient global ischemia in rats : possible involvement of Nedd9 in the differentiation of neurons after ischemia2005

    • Author(s)
      Sasaki T, Morimoto C, et al.
    • Journal Title

      Stroke 36

      Pages: 2457-2462

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Roxithromycin specifically inhibits development of collagen induced arthritis and production of proinflammatory cytokines by human T cells and macrophages.2005

    • Author(s)
      Urasaki Y, Morimoto C, et al.
    • Journal Title

      J Rheumatol 32

      Pages: 1765-1774

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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