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がんで異常亢進するシアリダーゼ遺伝子ノックダウンによるアポトーシス誘導機構

Research Project

Project/Area Number 17014084
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionMiyagi Cancer Center Research Institute

Principal Investigator

宮城 妙子  宮城県立がんセンター(研究所), 生化学部, 部長 (50006110)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 塩崎 一弘  宮城県立がんセンター(研究所), 生化学部, 共同研究員 (70390896)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Fiscal Year 2005: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Keywords癌 / 酵素 / 糖鎖 / 遺伝子 / シアリダーゼ / シグナル伝達 / シアル酸 / アポトーシス
Research Abstract

糖蛋白や糖脂質からシアル酸を脱離するシアリダーゼは、がんの悪性形質に大きく影響を与えていることが従来から指摘されてきた。しかし、その実体については明らかとなっていなかった。最近、われわれは哺乳動物シアリダーゼ遺伝子の同定と解析を通じて、がんにおけるシアル酸変化の機構と意義の解明を進めてきた。現在まで、4種のシアリダーゼ遺伝子が同定され、それぞれ酵素学的性状や細胞内局在が異なるシアリダーゼをコードしていることが明らかになっている。ヒトではNEU1,NEU3,NEU4シアリダーゼの発現が検出されるが、そのうち、我々がクローン化したNEU3についてはこれまで、ガングリオシドを特異的に脱シアリル化すること、形質膜ミクロドメインに局在すること、各種ヒトがん組織において発現が著しく亢進していること、高発現NEU3がアポトーシスを抑制していることを明らかにしてきた。本課題では特にNEU3ががん細胞のアポトーシスを抑制する分子機構を検討した。その結果、MEU3特異的siRNAを導入すると、がん細胞が特別の刺激もなく自ら細胞死に陥ること、Ras活性が低下することがわかった。一方、NEU3高発現はRasの活性化をもたらし、アポトーシスを抑制するだけでなく、がん細胞の接着や浸潤・運動をも亢進することが明らかになった。NEU3の特異的な基質であるガングリオシドの変化とこれらの細胞現象との関連を調べると、NEU3高発現細胞では、酵素反応産物であるラクトシルセラミドが蓄積し、それがEGFR等の増殖因子レセプターのリン酸化を亢進し、Rasを活性化していることが推察された。さらに、NEU3酵素蛋白がEGFR等と分子間相互作用を通じて、そのシグナルを活性化している可能性も示唆された。

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2006 2005

All Journal Article (6 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Plasma membrane-associated sialidase (NEU3) differentially regulates integrin-mediated cell proliferation through laminin- and fibronectin-derived signalling.2006

    • Author(s)
      Kato, K. et al.
    • Journal Title

      Biochem.J. 394

      Pages: 647-656

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Plasma membrane-associated sialidase is up-regulated in renal cell carcinoma and promotes the interleukin-6-induced apoptosis suppression and cell motility.2006

    • Author(s)
      Ueno, S. et al.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 281

      Pages: 7756-7764

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Homology modeling of human sialidase enzymes NEU1, NEU3 and NEU4 based on the crystal structure of NEU2 : Hints for the design of selective NEU3 inhibitors.2006

    • Author(s)
      Magesha, S., et al.
    • Journal Title

      J Mol.Graphics Modelling (印刷中)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Plasma membrane production of ceramide from ganglioside GM3 in human fibroblasts.2006

    • Author(s)
      Valaperta, R., et al.
    • Journal Title

      FASEB J (印刷中)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] A symmetric membrane ganglioside sialidase activity specifies axonal fate.2005

    • Author(s)
      Da Silva et al.
    • Journal Title

      Nat.Neurosci. 8

      Pages: 606-615

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Evidence for Mitochondrial Localization of a Novel Human Sialidase (NEU4).2005

    • Author(s)
      Yamaguchi, T. et al.
    • Journal Title

      Biochem.J. 390

      Pages: 85-93

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] がんまたは糖尿病治療のための医薬組成物2005

    • Inventor(s)
      宮城 妙子, 和田 正, 山口 壹範
    • Industrial Property Rights Holder
      宮城県
    • Filing Date
      2005-11-15
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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