乳癌遺伝子Int6による低酸素反応性因子HIF2aを介した癌化、血管新生の解明

• Project/Area Number: 17014088
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 芝崎 太 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90300954)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石川 雄一郎 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (92030070)
• Project Period (FY): 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥8,000,000 (Direct Cost: ¥8,000,000); Fiscal Year 2005: ¥8,000,000 (Direct Cost: ¥8,000,000)
• Keywords: 血管新生 / 転写因子 / 低酸素 / 乳ガン / 翻訳調節因子 / HIF

Research Abstract

低酸素反応性因子の1つのサブタイプであるHIF-2αの新たな機序を解明する目的で、酵母Two Hybrid法を用いた解析を行った結果、昨年はヒト心臓のcDNAライブラリーからマウス乳癌を惹起するといわれるMouse mammalian tumor virus(MMTV)のintegration siteの6番目に当たる位置をcodeしているInt6を同定した。この因子は翻訳調節を行うeIF3eとしても知られ、その乳癌の癌化に関する役割が注目されていた。
本研究にてこの因子は、(1)HIF2の蛋白発現を負に調節する制御因子であること、(2)MMTVにより発現される恒常不活化型変異体Int6-ΔCは、HIF-2αの発現安定化および転写活性を上昇させること、(3)Int6のベクター型siRNAをマウス皮下に遺伝子導入したところ、正常血管の新生が惹起されること、(4)8例の乳癌サンプルからmRNAを調整しRT-PCRにてInt6のmRNA発現を見たところ、8例中7例に著明な低下が認められた。これらの結果からInt6は乳癌の癌遺伝子として低酸素反応性因子HIF-2αの直接調節因子として重要であるばかりではなく、癌化や悪性度、転移などに関わる血管新生に必須な因子であることが明らかとなってきた。Int6のsiRNAを用いた予備的なDNAアレイによる解析では、血管新生因子群の特異的な上昇パターンが認められ、Int6はいわば血管新生のマスタースイッチの一つである可能性が出てきた。今後は、さらに詳細な検討を行い、血管新生の機序を解析するとともに、Int6のsiRNAの臨床医薬としての開発も同時に進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] A Novel Neuroprotective Compound FR901459 with Dual Inhibition of Calcineurin and Cyclophilins (2006)
  • Author(s): Uchino H, Morota S, Takahashi T, Chen Li, Ikeda Y, Kudo Y, Ishii N, Siesjo BK, Shibasaki F
  • Journal Title: Acta Neurochir Sppl (in press.)
• [Journal Article] Search the Novel Genemakers for Traumatic Brain Injury by Time Differential Microarray Analysis. (2006)
  • Author(s): Yu-ichiro Ishikawa, Hiroyuki Uchino, Saori Morota, Chen Li, Toshiaki Takahashi, Yukio Ikeda, Nagao Ishii, Futoshi Shibasaki
  • Journal Title: Acta Neurochir Sppl (in press.)
• [Journal Article] プロテオミクス創薬の現状 (2006)
  • Author(s): 藤田芳司, 芝崎太, 内海潤
  • Journal Title: 分子呼吸器病 10 Pages: 102-110
• [Journal Article] 癌転移と血管新生 (2006)
  • Author(s): 芝崎 太
  • Journal Title: Clinical Calcium (In press)
• [Journal Article] 脳障害のメカニズム (2006)
  • Author(s): 内野博之, 諸田沙織, Chen Li, 高橋俊明, 工藤佳久, 石井脩夫, 芝崎 太
  • Journal Title: 蘇生 (In press)
  • NAID: 10017417823
• [Journal Article] 虚血性神経細胞死のメカニズム (2006)
  • Author(s): 内野博之, 諸田沙織, Chen Li, 高橋俊明, 池田幸穂, 工藤佳久, 石井脩夫, 芝崎 太, 牛島一男
  • Journal Title: 蘇生 (In press)
  • NAID: 10017644555
• [Journal Article] 外傷性脳損傷モデルにおける免疫抑制剤の脳保護効果とDNAマイクロアレイによる遺伝子の網羅的捕捉 (2006)
  • Author(s): 内野博之, 牛島一男, 池田幸穂, 諸田沙織, 石川雄一郎, 石井脩夫, 芝崎 太
  • Journal Title: 神経外傷 (In press)
  • NAID: 10031136342
• [Journal Article] 脳蘇生における薬物療法 (2006)
  • Author(s): 内野博之, 芝崎 太, 石井脩夫
  • Journal Title: 蘇生 (In press)
• [Journal Article] Effect of Cyclosporin A on Immediate Early Gene in rat global ischemia and its neuroprotection. (2005)
  • Author(s): Tatsuo Yamaguchi, Kazuto Miyata, Futoshi Shibasaki, Atushi Isshiki, Hiroyuki Uchino
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Science (in press.)
  • NAID: 10018241202
• [Journal Article] Expression of phosphorylated Ser70 of Bcl-2 correlates with malignancy in human colorectal neoplasms. (2005)
  • Author(s): Kondo, E., Miyake T., Shibata, M., Kimura, T., Iwagaki, H., Nakamura, S., Tanaka, T., Ohara, N., Ichimura, K., Oka, T., Yanai, H., Shibasaki, F., Yoshino, T.
  • Journal Title: Clin Cancer Res 11 Pages: 7255-7263
• [Journal Article] Calcium signal-induced cofilin dephosphorylation is mediated by Slingshot via calcineurin (2005)
  • Author(s): Wang, Y., Shibasaki, F., Mizuno, K
  • Journal Title: J Biol Chem 280 Pages: 12683-12689
• [Journal Article] Calcineurin inhibits Na^+/Ca^<2+> exchange in phenylephrine-treated hypertrophic cardiomyocytes (2005)
  • Author(s): Katanosaka, Y., Iwata, Y., Kobayashi, Y., Shibasaki, F., Wakabayashi, S., Shigekawa, M
  • Journal Title: J Biol Chem 280 Pages: 5764-5772
• [Journal Article] Galpha12/13-mediated production of reactive oxygen species is critical for angiotensin receptor-induced NFAT activation in cardiac fibroblasts (2005)
  • Author(s): Fujii, T., Onohara, N., Maruyama, Y., Tanabe, S., Kobayashi, H., Fukutomi, M., Nagamatsu, Y., Nishihara, N., Inoue, R., Sumimoto, H., Shibasaki F., Nagao, T., Nishida, M., Kurose, H
  • Journal Title: J Biol Chem 280 Pages: 23041-23047
• [Journal Article] Bcl-2 phoshorylation in the BH4 domain precedes caspase-3 activation and cell death after neonatal cerebral hypoxic-ischemic injury. (2005)
  • Author(s): Hallin U, Kondo E, Ozaki Y, Hagberg H, Shibasaki F, Blomgren K.
  • Journal Title: Neurobiol Dis. 21 Pages: 478-486
• [Journal Article] Potent neuroprotection of CsA by inhibiting pathways involving calcinenurn and cyclophilin D in forebrain ischemia (2005)
  • Author(s): Shibasaki, F, Uchino, H., Kristian, T., Perkins, G., Ishii, N., Siesjo, B.K.:
  • Journal Title: Pharmacology of Cerebral Ischemia Pages: 453-465
• [Journal Article] PP2/calcineurinの脱リン酸化能測定。タンパク質の翻訳後修飾解析プロトコール (2005)
  • Author(s): 石川雄一郎, 芝崎 太
  • Journal Title: 実験医学 別冊 Pages: 254-259
• [Journal Article] T細胞を介した免疫寛容の制御機構 (2005)
  • Author(s): 芝崎 太
  • Journal Title: 臨床免疫学 63 Pages: 407-413
• [Journal Article] CsAの神経保護作用 免疫の進化 (2005)
  • Author(s): 芝崎 太, 内野博之
  • Journal Title: 医薬ジャーナル Pages: 256-263