免疫担当細胞の体内動態制御に基づく癌治療の最適化

• Project/Area Number: 17016043
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 中川 晋作 Osaka University, 薬学研究科, 教授 (70207728)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥26,200,000 (Direct Cost: ¥26,200,000); Fiscal Year 2007: ¥8,600,000 (Direct Cost: ¥8,600,000); Fiscal Year 2006: ¥8,600,000 (Direct Cost: ¥8,600,000); Fiscal Year 2005: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000)
• Keywords: 癌免疫療法 / ケモカイン / アデノウイルスベクター / 遺伝子治療 / サイトカイン / レトロウイルスベクター / 一本鎖抗体 / 養子免疫療法 / 高分子ハイブリッド化 / 腫瘍内浸潤

Research Abstract

本研究は、癌免疫療法において癌細胞の排除に中心的な役割を果たす免疫担当細胞を薬物として捉え、それら細胞の体内動態を制御し、標的組織へ効率よくターゲティングすることによる効果的な癌免疫療法を達成するためのDDSを確立しようとするものである。本年度は、(1)腫瘍内環境変化による抗腫瘍免疫細胞の腫瘍内浸潤促進と抗腫瘍効果、(2)養子免疫療法における免疫系細胞の体内動態制御の開発、(3)腫瘍組織移行性に優れた免疫系細胞の創製について検討した。
(1)各種サイトカインを発現させた樹状細胞(DC)の中でLIGHT発現DCは、腫瘍細胞に対する傷害活性、抗原食食能、T細胞増殖刺激能、腫瘍部位から所属リンパ節への遊走能、腫瘍特異的CTL誘導能、腫瘍部位へのリンパ球浸潤能に優れており、腫瘍内環境を変化させることにより高い抗腫瘍効果が得られることを明らかにした。
(2)細胞傷害性T細胞(CTL)表面に高発現するケモカイン・レセプター(CCR7)に対応するケモカイン(CCL19)を腫瘍に高発現させることで、移入したOT-1 CTLの腫瘍集積性向上に基づく、抗腫瘍効果を増強させることに成功した。また移入したCTLのより積極的な腫瘍への移行を目的に、レトロウイルスベクターを用いて作製したCCR4高発現CTLは、対応するケテカイン(CCL17)に対し遊走活性を示し、癌養子免疫療法の有効性を更に改善する可能性を示唆した。
(3)腫瘍血管に特異的に発現している分子に対する一本鎖抗体(anti-flk1)をCTLに強制発現させて、CTLの腫瘍集積性の増強に基づく癌免疫療法の有効性改善を図った結果、この改変型CTLが腫瘍組織への集積性に優れるばかりでなく、腫瘍血管を正常血管と見分けて効率よく破壊した。即ち本手法は、癌細胞と腫瘍血管の両者を傷害することが可能であり、癌養子免疫療法における理想的な細胞医薬候補であることを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Combination of two fiber-mutant adenovirus vectors, one encoding the chemokine FKN and another encoding cytokine interleukin 12, elicits notably enhanced anti-tumor responses (2008)
  • Author(s): J. Q. Gao, et al.
  • Journal Title: Cancer Immunol. Immunother. 57 Pages: 1657-1664
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antitumor mechanism of intratumoral injection with IL-12-expressing adenoviral vector against IL-12-unresponsive tumor (2008)
  • Author(s): N. Kanagawa, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 372 Pages: 821-825
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Engineering of highly immunogenic long-lived DC vaccines by antiapoptotic protein gene transfer to enhance cancer vaccine potency (2008)
  • Author(s): T. Yoshikawa, et al.
  • Journal Title: Gene Ther. 15 Pages: 1321-1329
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NK cells are migrated and indispensable in the anti-tumor activity induced by CCL27 gene therapy (2008)
  • Author(s): J. Q. Gao, et al.
  • Journal Title: Cancer Immunol. Immunother. 58 Pages: 291-299
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immune Cell Recruitment and Cell-Based System for Cancer Therapy (2008)
  • Author(s): J. Q. Gao, et al.
  • Journal Title: Pharm Res. 25 Pages: 752-768
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cotransduction of CCL27 gene can improve the efficacy and safety of IL-12 gene therapy for cancer (2007)
  • Author(s): J. Q. Gao, et al.
  • Journal Title: Gene Ther. 14 Pages: 491-502
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Studies on Heterobifunctional Cross-Linking Reagents, 6-Maleimidohexanoic Acid Active Esters (2007)
  • Author(s): S. Kida, et al.
  • Journal Title: Chem. Pharm. Bull. 55 Pages: 685-687
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CC-chemokine ligand 17 gene therapy induces tumor regression through augmentation of tumor-infiltrating immune cells in a murine model of pre-existing CT26 colon carcinoma (2007)
  • Author(s): N. Kanagawa, et al.
  • Journal Title: Int. J. Cancer 121 Pages: 2013-2022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective tumor targeted gene transfer using PEGylated adenovirus vector via systemic administration (2007)
  • Author(s): J. Q. Gao, et al.
  • Journal Title: J. Control. Release 122 Pages: 102-110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 免疫細胞の体内動態制卸に基づいた癌免疫療法の最適化 (2007)
  • Author(s): 岡田直貴、中川晋作
  • Journal Title: 薬学雑誌 127 Pages: 327-339
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of a Tat-related gene transporter : A tool for carrying the adenovirus vector into cells. (2006)
  • Author(s): S.Kida, et al.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 Pages: 743-745
• [Journal Article] Tumor suppressive efficacy through augmentation of tumor-infiltrating immune cells by intratumoral injection of chemokine-expressing adenoviral vector. (2006)
  • Author(s): N.Okada, et al.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther. 13 Pages: 393-405
• [Journal Article] 次世代癌遺伝子治療戦略に適う改良型アデノウイルスベクター (2006)
  • Author(s): 金川尚子, 岡田直貴, 中川晋作
  • Journal Title: 生産と技術 58 Pages: 58-60
  • NAID: 40015140391
• [Journal Article] ケモカイン・ケモカインレセプター連関を利用した抗腫瘍免疫の増強 (2006)
  • Author(s): 杉田敏樹, 岡田直貴, 中川晋作
  • Journal Title: 臨床免疫 45 Pages: 525-532
• [Journal Article] Anti-tumor responses induced by chemokine GCL19 transfected into an ovarian carcinoma model via fiber-mutant adenovirus vector. (2005)
  • Author(s): J.Q.Gao, et al.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. 28 Pages: 1066-1070
• [Journal Article] adenovirus vectors containing RGD peptides on the tip of PEG show high transduction efficiency and antibody evasion ability. (2005)
  • Author(s): Y.Eto, et al.
  • Journal Title: J.Gene Med. 7 Pages: 604-612
• [Journal Article] A single intratumoral injection of a fiber-mutant adenoviral vector encoding interleukin 12 induces remarkable anti-tumor and anti-metastatic activity in mice with Meth-A fibrosarcoma. (2005)
  • Author(s): J.Q.Gao, et al.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 328 Pages: 1043-1050
• [Journal Article] Design and synthesis of a peptide-PEG transporter tool for carrying adenovirus vector into cells. (2005)
  • Author(s): M.Maeoa, et al.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. 15 Pages: 621-624
• [Journal Article] Immunological properties and vaccine efficacy of murine dendritic cells simultaneously expressing melanoma-associated antigen and interleukin-12. (2005)
  • Author(s): N.Okada, et al.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther. 12 Pages: 72-83
• [Journal Article] Augmentation of the migratory ability of DC-based vaccine into regional lymph nodes by efficient CCR7 gene transduction. (2005)
  • Author(s): N.Okada, et al.
  • Journal Title: Gene Ther. 12(2) Pages: 129-139
• [Presentation] Generation of CTLs capable of targeting and injuring tumor vessels for adoptive immunotherapy (2008)
  • Author(s): N. Kanagawa, et al.
  • Organizer: 35th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • Place of Presentation: New York U. S. A
  • Year and Date: 2008-07-15
• [Presentation] 腫瘍血管と癌細胞を共に傷害する遺伝子改変T細胞の癌養子免疫療法における有用性評価 (2008)
  • Author(s): 川合泰明,他
  • Organizer: 第24回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 六本木アケデミーヒルズ
  • Year and Date: 2008-06-30
• [Presentation] 細胞療法の有効性向上を目指したCell Delivery Systemの構築 (2008)
  • Author(s): 金川尚子,他
  • Organizer: 日本薬剤学会第23年会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Presentation] 遺伝子工学的手法を用いた高機能化細胞傷害性T細胞の創製とその癌養子免疫療法への応用 (2008)
  • Author(s): 金川尚子,他
  • Organizer: 日本遺伝子デリバリー研究会第8回シンポジウム
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2008-05-09
• [Presentation] 腫瘍血管傷害性T細胞の創製とその養子免疫療法への応用 (2008)
  • Author(s): 金川尚子,他
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] Cell Delivery Systemに基づく癌免疫療法の最適化 (2008)
  • Author(s): 中川晋作
  • Organizer: 第3回熊本DDSシンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学
  • Year and Date: 2008-02-07
• [Presentation] 腫瘍血管を標的とする細胞傷害性T細胞の創製と養子免療療法への応用 (2007)
  • Author(s): 柳川達也,他
  • Organizer: フォーマ・バイオフォーラム2007
  • Place of Presentation: 大阪大学コンベンションセンター
  • Year and Date: 2007-12-01
• [Presentation] 癌免疫療法の有効性向上を目指した免疫細胞の体内動態御御技術の開発 (2007)
  • Author(s): 金川尚子,他
  • Organizer: 日本薬剤学会第22年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2007-05-23
• [Presentation] ケモカインシステムを応用したCTLの体内動態制御とその癌養子免疫療法における有用性 (2007)
  • Author(s): 柳川達也,他
  • Organizer: 日本薬剤学会第22年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2007-05-21
• [Book] 機能性DDSキャリアの製剤設計 (2008)
  • Author(s): 金川尚子、岡田直貴、中川晋作
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Remarks]
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b011/