シナプス形成と長期抑圧(LTD)を制御する新しい分泌性因子シナプトトロフィン

• Project/Area Number: 17024052
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 柚崎 通介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40365226)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 幸田 和久 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40334388) ; 松田 恵子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (40383765)
• Project Period (FY): 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000); Fiscal Year 2005: ¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000)
• Keywords: プルキンエ細胞 / 小脳 / 平行線維 / グルタミン酸受容体 / シナプス可塑性 / シナプス形成 / マウス

Research Abstract

シナプトトロフィンI(StpnI)は腫瘍壊死因子(TNFα)と類似したサイトカインで、小脳顆粒細胞で合成される。StpnI欠損マウスでは、顆粒細胞軸索(平行線維)-プルキンエ細胞シナプスの接触状態が著明に低下し、また小脳における運動学習の基礎をなすシナプス可塑性である長期抑圧(LTD)が障害され、小脳失調を呈する。これらの所見は、驚くべきことにシナプス後部のプルキンエ細胞に特異的に発現しているδ2型グルタミン酸受容体を欠損するマウスの表現型と酷似している。実際に、δ2受容体とStpnIをともに欠損するマウスを作成して、解析を加えたところ、ダブル欠損マウスにおける表現型は、それぞれの欠損マウスの表現型が加重しないことがわかった。このことから、δ2受容体とStpnIを介するシグナル伝達系の一部が共有されていることが明らかとなった(Nature Neurosci,2005)。StpnIを介するシナプス調節機構を解明するために、StpnIの分泌・活性化過程を詳細に検討した。またδ2受容体とStpnIシグナル系との相同性を明らかにするために、まずδ2受容体を介するシグナル伝達系について検討を加え、δ2受容体の活性化にはグルタミン酸などのリガンドは必要がないこと(EMBO Rep,2005)、δ2受容体の細胞内ドメインはLTDを誘発する条件化でプロテインキナーゼCによりリン酸化されること(Eur J Neurosci,2005)などを明らかにし、この結果を幾つかの論文として報告した(Transgenic Res,2005;Brain Res,2006)。

Research Products

• [Journal Article] The Lurcher mouse : fresh insights from an old mutant. (2006)
  • Author(s): Vogel, M.W., Caston, J., Yuzaki, M., Mariani, J.
  • Journal Title: Brain Research in press
• [Journal Article] Cbln1 is essential for synaptic integrity and information processing in the cerebellum (2005)
  • Author(s): Hirai, H., Pang, Z., Bao, D., Miyazaki, T., Li, L., Miura, E., Parris, J., Rong, Y., Watanabe, W., Yuzaki.M., Morgan, JI
  • Journal Title: Nature Neuroscience 8・11 Pages: 1534-1541
• [Journal Article] Induction of long-term depression and phosphorylation of the δ2 glutamate receptor by protein kinase C in cerebellar slices (2005)
  • Author(s): Kondo, T., Kakegawa, W., Yuzaki M.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience 22・7 Pages: 1817-1820
• [Journal Article] Rescue of abnormal phenotypes of the delta2 glutamate receptor-null mice by mutant delta2 transgenes (2005)
  • Author(s): Hirai, H., Miyazaki, T., Kakegawa, W., Matsuda, S., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki.M.
  • Journal Title: EMBO Reports 6・1 Pages: 90-95
• [Journal Article] Transgenic rescue for characterizing orphan receptors : a review of δ2 glutamate receptor (2005)
  • Author(s): Yuzaki, M.
  • Journal Title: Transgenic Research 14・2 Pages: 117-121