DISC1結合蛋白を標的とした統合失調症の病態研究

• Project/Area Number: 17025021
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40281480)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 貝淵 弘三 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00169377) ; 田谷 真一郎 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60362232)
• Project Period (FY): 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000); Fiscal Year 2005: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000)
• Keywords: 統合失調症 / ゲノム / 神経発達 / DISC1 / 発現 / RNA

Research Abstract

統合失調症の疾患感受性候補遺伝子として着目されるDISC1に結合するタンパクのうち、14-3-3ε遺伝子と統合失調症との関連解析を行い、さらに機能的検討を加えた。方法は、本遺伝子上のSNPsについて、正常対照者を用いてlinkage disequilibrium(LD) evaluationを行い、tagging SNPsを選出した。このSNPsに関して、288人の日本人統合失調症と288人の正常対照者で関連を検討した(first-set analysis)。また、機能に関与する可能性のある5'flanking領域のSNPについて、サンプル数を増やし、検討を行った(second-set analysis:統合失調症1042人、正常対照者1147人)。また、このSNPの機能的意義を検討するべく、Dual luciferase assay、正常対照者の末梢血から抽出したRNA、proteinについて、real-time RT PCR、Western blottingを行った。
First-set analysisの結果、2個のSNPsで有意な関連が得られた。そのうち、プロモーター領域に存在するSNPは、second-set analysisでも統合失調症は有意に関連していた。Dual luciferase assayでは、promoter vectorを用いた場合、mutantを持つinsertは有意に発現が増加していた。しかし、promoterを欠くbasic vectorを用いた場合は、有意な傾向が見られたのみであった。In vivoでのmRNA発現量、protein発現量をgenotype毎に検討したところ、hetero、mutant genotypeを持つ個人はwild typeを持つ個人より発現が増加していた。

Research Products

• [Journal Article] Genomewide high-density SNP linkage analysis of 236 Japanese families supports the existence of schizophrenia susceptibility Loci on chromosomes 1p, 14q, and 20p. (2005)
  • Author(s): Arinami T, et al.
  • Journal Title: Am J Hum Genet 77 Pages: 937-944
• [Journal Article] Association study of the frizzled-3 (FZD3) gene with schizophrenia and mood disorders. (2005)
  • Author(s): Hashimoto R, et al.
  • Journal Title: J Neural Transm 112 Pages: 303-307
• [Journal Article] A variant C178T in the regulatory region of the serotonin receptor gene HTR3A modulates neural activation in the human amygdala. (2005)
  • Author(s): Iidaka T, et al.
  • Journal Title: J Neurosci 25 Pages: 6460-6466
• [Journal Article] Positive Association of the Serotonin 5-HT(7) Receptor Gene with Schizophrenia in a Japanese Population. (2005)
  • Author(s): Ikeda M, et al.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology 30 Pages: 1-6
• [Journal Article] A variant C178T in the regulatory region of the serotonin receptor gene HTR3A modulates neural activation in the human amygdala. (2005)
  • Author(s): Iidaka T, et al.
  • Journal Title: J Neurosci 25(27) Pages: 6460-6466
• [Journal Article] No association with the calcineurin A gamma subunit gene (PPP3CC) haplotype to Japanese schizophrenia. (2005)
  • Author(s): Kinoshita Y, et al.
  • Journal Title: J Neural Transm 112(9) Pages: 1255-1262
• [Journal Article] Positive association of AKT1 haplotype to Japanese methamphetamine use disorder. (2005)
  • Author(s): Ikeda M, et al.
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol 8 Pages: 1-5
• [Journal Article] Association Analysis of Chromosome 5 GABA(A) Receptor Cluster in Japanese Schizophrenia Patients. (2005)
  • Author(s): Ikeda M, et al.
  • Journal Title: Biol Psychiatry 58(6) Pages: 440-445
• [Journal Article] No association of GSK3beta gene (GSK3B) with Japanese schizophrenia. (2005)
  • Author(s): Ikeda M, et al.
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 134B(1) Pages: 90-92
• [Journal Article] No association of serotonin transporter gene (SLC6A4) with schizophrenia and bipolar disorder in Japanese patients : association analysis based on linkage disequilibrium.
  • Author(s): Ikeda M, et al.
  • Journal Title: J Neural Transm (In press)
• [Patent(Industrial Property Rights)] 双極性感情障害、統合失調症等の精神病性障害の予防・治療剤、そのスクリーン具法、及び該疾患の発症リスクの判定方法 (2005)
  • Inventor(s): 宮川 剛, 山崎 信幸, 遠山 桂子, 池田 匡志, 岩田 仲生, 尾崎 紀夫
  • Industrial Property Rights Holder: 宮川 剛, 山崎 信幸, 遠山 桂子, 池田 匡志, 岩田 仲生, 尾崎 紀夫
  • Industrial Property Number: 2005-150215
  • Filing Date: 2005-06-30