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生体内における糖鎖修飾を介したAPP代謝の調節

Research Project

Project/Area Number 17025047
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

橋本 康弘  独立行政法人理化学研究所, 糖鎖機能研究チーム, チームリーダー (80164797)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北爪 しのぶ  独立行政法人理化学研究所, 糖鎖機能研究チーム, 研究員 (80301753)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Keywordsアルツハイマー病 / βセクレターゼ(BACE1) / α2,6シアル酸転移酵素 / アミロイド前駆体タンパク質(APP) / α2,6シアル酸化
Research Abstract

申請者らは、アルツハイマー病の"原因酵素"であるβセクレターゼ(BACE1)がα2,6シアル酸転移酵素を切断することを発見した(Kitazume et al.PNAS, USA, 2001:98,13554,JBC, 2003:278,14865)。この切断はBACE1ノックアウトマウスやトランスジェニックマウスでも確認されている(Kitazume et al.JBC Online, 2004:M409417200)。当初この切断は、BACE1によるアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断とは全く独立した生理機能と考えていた。しかし極く最近、BACE1がシアル酸転移酵素を切断することによりAPP分子上のシアル酸量を変化させ、結果的にAPP代謝を調節することを見いだした。この調節機構は培養細胞で見いだされたものであり、in vivoでの検証が必要である。本研究は、生体内において、シアル酸を介したAPP代謝の調節を確認することである。また、BACE1によるAPP分子上のシアル酸化の調節を確認することを目的とした。
予備実験では、培養神経芽腫細胞(Neuro2a cells)にシアル酸転移酵素を高発現するとsAPPβ、sAPPαおよびAβの産生が2〜3倍に増加した。マウス個体を用いてAPP代謝に対するシアル酸付加の効果を検討した。α2,6シアル酸化されたsAPPβやAPPは、この糖鎖構造に特異的なレクチン(SNAレクチン>を使ってレクチンブロット法にて検出した。シアル酸化されているものの比率をAPPやsAPPβの総量に対して求め、シアル酸化の変動をモニターしたところ、細胞での実験と同様にシアル酸化に伴うsAPPの増加が検出された。すなわち、生体内におけるシアル酸を介したAPP代謝の調節が確認された。

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2005

All Journal Article (6 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Sialylation enhances the secretion of neurotoxic amyloid-beta peptides2005

    • Author(s)
      K.Nakagawa, et al.
    • Journal Title

      J.Neurochem 96

      Pages: 924-933

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  • [Journal Article] Corrective effect of recombinant human α-galactosidasehaving mammalian-like N-linked high-mannose-type sugar chains produced in yeast on Fabry mice2005

    • Author(s)
      H.Sakuraba, et al.
    • Journal Title

      J Hum Genet (in press)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] The novel beta-secretase inhibitor, KMI-429, reduces amyloid beta peptide (Abeta) production in amyloid precursor protein (APP) transgenic and wild-type mice2005

    • Author(s)
      M.Asai, et al.
    • Journal Title

      J.Neurochem 96

      Pages: 533-540

    • Related Report
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  • [Journal Article] Characterization of Drosophila Aspartic Proteases that induce the secretion of a Golgi-resident transferase, heparan sulfate 6-O-sulfotransferase2005

    • Author(s)
      N.Kotani, et al.
    • Journal Title

      J.Biochem 137

      Pages: 315-322

    • Related Report
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  • [Journal Article] Characterization of inhibitory signaling motifs of the natural killer cell receptor Siglec-7 : Attenuated recruitment of phosphatases by the receptor is attributed to two amino acids in the motifs2005

    • Author(s)
      T.Yamaji, et al.
    • Journal Title

      Glycobiology 15

      Pages: 667-676

    • Related Report
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  • [Journal Article] In vivo cleavage of alhpa2,6-sialyltransferase by Alzheimer's beta-secretase (BACE1)2005

    • Author(s)
      S.Kitazume, et al.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem 280

      Pages: 8589-8595

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 血清糖蛋白質をバイオマーカーとするアルツハイマー病の診断方法2005

    • Inventor(s)
      北爪 しのぶ, 岡 律子, 佐藤 雄治, 遠藤 玉夫, 樋口 真人, 荒井 啓行, 西道 隆臣, 橋本 康弘
    • Industrial Property Rights Holder
      独立行政法人理化学研究所
    • Industrial Property Number
      2005-138070
    • Filing Date
      2005-05-11
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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