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アミロイドβ42凝集体のターン構造をエピトープとしたワクチン療法の開発

Research Project

Project/Area Number 17025051
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Gerontology

Principal Investigator

白澤 卓二  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 研究部長 (80226323)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清水 孝彦  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 研究員 (40301791)
入江 一浩  京都大学, 農学研究科, 助教授 (00168535)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
Fiscal Year 2005: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
Keywordsアルツハイマー病 / Aβ42 / βアミロイド / 凝集 / 酸化ストレス / ラジカル / 電子スピン共鳴法 / ターン形成
Research Abstract

アルツハイマー病因ペプチドであるβアミロイド(Aβ42)は、凝集することによって神経細胞毒性を示す。Aβ42の神経細胞毒性の少なくとも一部は、酸化ストレスによるものであることが明らかになっている。本研究代表者らが提唱したAβ42の新しい凝集モデルは、22位および23位におけるターン構造を特徴とするものであるが、本モデルはAβ42のラジカル化を介した神経細胞毒性の発現機構と密接に関連しているものと考えられる。本研究では、Aβ42の毒性発現におけるターン形成の意義を明らかにする目的で、22位における各種Aβ42変異体5種のラジカルおよびH_2O_2の産生量を調べた。
各種変異体のH_2O_2産生能は、比色定量法で、ラジカル産生能は、スピントラップ剤(PBN)を用いた電子スピン共鳴法(ESR)法で評価した。その結果、22位付近でターンを形成しやすい配列をもつ変異体[Dutch(E22Q)、Italian(E22K)、E22G(Arctic)、E22P]は、野生型よりも数倍高いH_2O_2およびラジカル産生能を示すとともに、PC12細胞に対する神経細胞毒性も野生型より約10倍高かった。Aβ42の細胞毒性は、10位のチロシン残基(Tyr-10)および35位のメチオニン残基(Met-35)のラジカル化と密接に関係していることから、本結果は22位付近のターン形成によるTyr-10とMet-35との相互作用(Try-10のフェノキシラジカルによるMet-35の酸化反応)が、Aβ42のラジカル産生能において重要であることを強く示唆している。22位付近におけるターン形成が、Aβ42の‘病的なコンホメーション'を誘導する可能性がきわめて高いことから、本ターン構造をエピトープとした抗体の作製を現在進めている。

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2006 2005

All Journal Article (6 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Presenilin-1 controls the growth and differentiation of endothelial progenitor cells through its beta-catenin-binding region2006

    • Author(s)
      Mitsunari Nakajima
    • Journal Title

      Cell Biology International 30・3

      Pages: 239-243

    • Related Report
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  • [Journal Article] Verification of the turn a positions 22 and 23 of the β-amyloid fibrils with Italian mutation using solid-state NMR2005

    • Author(s)
      Yuichi Masuda
    • Journal Title

      Bioorganic & Medical Chemistry 13・24

      Pages: 6803-6809

    • Related Report
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  • [Journal Article] Formation and stabilization model of the 42-mer Aβ radical : implications for the long-lasting oxidative stress in Alzheimer's disease2005

    • Author(s)
      Kazuma Murakami
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society 127・43

      Pages: 15168-15174

    • Related Report
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  • [Journal Article] Structure of β-amyloid fibrils and its relevance to their neurotixicity : implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease2005

    • Author(s)
      Kazuhiro Irie
    • Journal Title

      Journal of Bioscience and Bioengineering 99・5

      Pages: 437-447

    • Related Report
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  • [Journal Article] Biological significance of isoaspartate and its repair system2005

    • Author(s)
      Takahiko Shimizu
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin 28・9

      Pages: 1590-1596

    • NAID

      110003666473

    • Related Report
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  • [Journal Article] Estrogen, insulin, and dietary signals cooperatively regulate longevity signals to enhance resistance to oxidative stress in mice2005

    • Author(s)
      Tomonori Baba
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry 280・16

      Pages: 16417-16426

    • Related Report
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  • [Book] Peptide Science 2004 (Y.Shimohigashi Ed.)2005

    • Author(s)
      Kazuma Murakami
    • Publisher
      The Japanese Peptide Society
    • Related Report
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] βアミロイド、及びそれを用いたアルツハイマー病治療薬又は予防薬のスクリーニング方法2005

    • Inventor(s)
      入江 一浩他5名
    • Industrial Property Rights Holder
      入江 一浩他5名
    • Industrial Property Number
      2005-087184
    • Filing Date
      2005-03-24
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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