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新規脱ユビキチン化酵素AMSHノックアウトによるユビキチン病発症機構の研究

Research Project

Project/Area Number 17028005
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionMiyagi Cancer Center Research Institute (2006)
Tohoku University (2005)

Principal Investigator

田中 伸幸  宮城県立がんセンター(研究所), 免疫学部, 部長 (60280872)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 村田 和子  東北大学, 大学院医学系研究科, 助手 (20137631)
Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥6,200,000 (Direct Cost: ¥6,200,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2005: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Keywords蛋白質 / 脱ユビキチン / ESCRT / AMSH / ユビキチン化 / 後期エンドソーム / 神経細胞 / 積荷蛋白
Research Abstract

細胞表面蛋白は「積荷蛋白(cargo)」として、エンドソームにおいて、選別輸送・分解を受ける。cargoの小胞への輸送・分解にはユビキチン修飾が重要である。我々は以前にSTAMおよびHrsを同定したが、これらは複合体を形成しユビキチン化cargoを初期エンドソーム上で選別輸送する。本研究ではSTAM結合分子AMSHを同定した。AMSHは脱ユビキチン活性を有することが報告されたため、小胞輸送における機能の解明するためAMSH会合分子を同定した。TOF-MS法により小胞輸送関連蛋白CHMP3を同定し、これらが複合体を形成しMVBおよび後期エンドソーム上で機能することがわかった。AMSHは、N末端領域を介してCHMP3と結合し、CHMP3結合能を欠いたAMSH変異体を発現すると細胞内小胞の拡大とユビキチン化蛋白の蓄積を認めた。同様の小胞異常は、AMSHのノックダウン、あるいは活性欠損変異体の発現によっても認められた。AMSH欠損マウスを作ったところ、アルツハイマー病様の神経変性疾患を発症し生後3週間程度で死亡した。AMSH欠損マウスの変性神経細胞内にユビキチン化蛋白が蓄積していることが分かった。脱ユビキチン化酵素AMSHが、基質蛋白の分解を制御することにより、神経細胞生存・維持に重要な役割を担っていることが示唆された。蓄積したユビキチン化蛋白の同定においては、2次元電気泳動において有意に蓄積する蛋白を複数認めていることから、今後質量分析法を用いて蛋白同定を行うことで新たな神経変性疾患の病態解明が期待される。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2006 2005

All Journal Article (7 results)

  • [Journal Article] Clathrin anchors deubiquitinating enzymes, AMSH and AMSH-like protein, on early endosomes.2006

    • Author(s)
      Nakamura, M., Tanaka, N.ほか
    • Journal Title

      Genes Cells 11

      Pages: 593-606

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  • [Journal Article] Survival of parvovirus B19-infected cells by cellular autophagy.2006

    • Author(s)
      Nakashima, A., Tanaka, N.ほか
    • Journal Title

      Virology 349

      Pages: 254-263

    • Related Report
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  • [Journal Article] Murine leukemia virus vector integration favors promoter regions and regional hot spots in a human T-cell line.2006

    • Author(s)
      Tsukahara T, Tanaka, N.ほか
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 345

      Pages: 1099-1107

    • Related Report
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  • [Journal Article] AMSH, an ESCRT-III Associated Enzyme, Deubiquitinates Cargo on MVB/Late Endosomes.2006

    • Author(s)
      Kyuuma, M, Tanaka, N.ほか
    • Journal Title

      Cell structure & Function 31

      Pages: 159-172

    • NAID

      130004053856

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  • [Journal Article] Application of HSVtk suicide gene to X-SCID gene therapy : ganciclovir treatment offsets gene corrected X-SCID B cells.2006

    • Author(s)
      Uchiyama, H., Tanaka N.ほか
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 341

      Pages: 391-398

    • Related Report
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  • [Journal Article] TAK1, but not TAB1 or TAB2, plays an essential role in multiple signaling pathways in vivo.2006

    • Author(s)
      Shim, J., Tanaka N.ほか
    • Journal Title

      Genes. Dev. 19

      Pages: 2668-2681

    • Related Report
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    • Author(s)
      Niinuma, A., Tanaka N.ほか
    • Journal Title

      J. Virol. 79

      Pages: 11925-11934

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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