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蛋白質品質管理システムによる生体防御制御の分子メカニズム

Research Project

Project/Area Number 17028044
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

鳥越 俊彦  札幌医科大学, 医学部, 助教授 (20301400)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐原 弘益  札幌医科大学, 臨海医学研究所, 講師 (10260762)
Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥7,000,000 (Direct Cost: ¥7,000,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Fiscal Year 2005: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Keywords分子シャペロン / 抗原提示 / MHC class 1抗原 / 抗原ペプチド / 樹状細胞 / 脊髄小脳変性症 / ポリグルタミン病 / ストレス蛋白質 / HSP70 / HSP90
Research Abstract

1 生体防御機構における内因性Danger signalの分子メカニズム
細胞内蛋白質品質管理システムを担っている分子シャペロンHSP70,HSP90,ORP150,GRP78のそれぞれに、樹状細胞を刺激する活性があることを見出した。これらの活性は、細胞表面に発現している未知のIiSP受容体を介しており、TNFαやIL-12のようなサイトカインの産生を促して自然免疫を活性化するばかりでなく、HSPと結合しているCliellt蛋白質やペプチドの取り込みとMHC class I経路へのcross presentationを促進することによって獲得免疫系をも誘導していることを明らかにした。さらに、HSP Client分子がペプチドの場合と蛋白質の場合とでは抗原提示経路が異なり、前者は主としてearly endosomeからrecyclillg MHCに、後者はendosomeからcytosolへ移行しproteasolneによる分解を受けることを明らかにした。HSP70と結合するClientペプチドの結合モチーフについてSPR法を用いて解析した結果、7-merの結合モチーフ(LRIALRY)を明らかにした。このモチーフをHSP複合型ベプチドワクチンに応用した結果、動物実験においてヘプチド特異的な細胞傷害性T細胞応答を効果的に誘導することが確認された。これらの発見は新規ワクチン技術として医療へ応用可能である。また、HSP結合性阻害物質DSGは樹状細胞のHSP受容体へのリガンドの結合を抑制することを見出した。
2 新規分子シャヘロンの機能解析
新規分子シャヘロンDNAJC8,DNAJB8のそれぞれを遺伝子クローニングし、それらの機能に関して解析した。その結果、DNAJC8は核内に局在しMachado-Joseph病の原因遺伝子ataxin-3に由来するポリグルタミン蛋白の核内凝集と細胞死を抑制することを見出した。凝集抑制に関わるDNAJC8の機i能ドメインをmappingし、JドメインではなくC末端ドメインであることを明らかにした。DNAJB8は細胞質に局在し細胞分裂とcentrosomeの機能制御に関与していることを明らかにした。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2007 2006 2005

All Journal Article (12 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (4 results)

  • [Journal Article] Down-regulation of HLA class I antigen is an independent prognostic factor for clear cell renal cell carcinoma2007

    • Author(s)
      Kitamura H
    • Journal Title

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      Cancer Sci 97

      Pages: 1374-1380

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    • Author(s)
      Tsukahara T
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      J Orthop Res 24

      Pages: 94-101

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      Kitamura H
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    • Journal Title

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      Clin.Cancer Res. 11

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    • Author(s)
      五十嵐健史, 廣橋良彦, 鳥越俊彦
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      中外医学社
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      鳥越 俊彦, 佐藤 昇志 他2名
    • Industrial Property Rights Holder
      北海道
    • Industrial Property Number
      2007-050811
    • Filing Date
      2007-02-28
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      鳥越 俊彦, 佐藤 昇志 他2名
    • Industrial Property Rights Holder
      JST,北海道
    • Industrial Property Number
      2006-281928
    • Filing Date
      2006-09-15
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] ポリグルタミン凝集体形成阻害活性を有するポリペプチド2006

    • Inventor(s)
      鳥越 俊彦, 佐藤 昇志 他2名
    • Industrial Property Rights Holder
      北海道
    • Industrial Property Number
      2006-314987
    • Filing Date
      2006-11-23
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 変性ヒトclass I白血球抗原に特異的なモノクロナル抗体2005

    • Inventor(s)
      鳥越 俊彦, 佐藤 昇志, 他2名
    • Industrial Property Rights Holder
      JST, 鳥越 俊彦, 佐藤 昇志, 他2名
    • Industrial Property Number
      2005-094920
    • Filing Date
      2005-03-29
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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