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ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的とする海洋生物由来の新規化合物の探索

Research Project

Project/Area Number 17035035
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Science and Engineering
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

塚本 佐知子  金沢大学, 自然科学研究科, 助教授 (40192190)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 横沢 英良  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90012765)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2005: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Keywordsプロテアソーム / ユビキチン活性化酵素 / ユビキチンリガーゼ / p53 / Hdm2 / 海洋生物 / 抗がん剤 / ユビキチン依存的タンパク質分解系
Research Abstract

生体内で不要になったタンパク質は,ユビキチン化された後,プロテアソームにより選択的に分解される。このユビキチン依存的タンパク質分解系は,細胞周期の進行,シグナル伝達,遺伝子発現制御,タンパク質の品質管理などの多様な生命現象に関与している。そして,2003年にアメリカで,プロテアソーム阻害物質であるVelcadeが難治性多発性骨髄腫の治療薬として認可されており,さらに,海洋微生物由来のsalinosporamide Aの臨床試験が開始されることになっている。私たちは,新規抗がん剤の開発のために,ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的にして,この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に,(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体^<1)>及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素(別名E1酵素)に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼ(別名E3酵素)であるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。また、生薬のチモからもプロテアソーム阻害物質の単離に成功している。これら化合物の中で、Hdm2拮抗剤はp53の安定化を誘導し、その結果としてがん細胞の増殖を防ぐ効果が期待できるので、副作用の少ない新しいタイプの抗がん剤として有望であると考えられる。

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2005

All Journal Article (6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Himeic Acid A : A New Ubiquitin-Activating Enzyme Inhibibtor Isolated from a Marine-Derived Fungus, Aspergillus sp.2005

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 15(1)

      Pages: 191-194

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] New Cytotoxic and Antibacterial Compounds Isolated from the Sea Hare, Aplysia kurodai.2005

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Mar.Drugs 3(2)

      Pages: 22-28

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Isolation of the potent CYP3A4 inhibitors from the black cohosh (Cimifunga racemosa).2005

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      eCAM 2(2)

      Pages: 223-226

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Secomycalolide A : A New Proteasome Inhibitor Isolated from a Marine Sponge of the Genus Mycale.2005

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Mar.Drugs 3(2)

      Pages: 29-36

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] 7-Hydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)chroman and Broussonin B : Neurotrophic Compounds, Isolated from Anemarrhena asphodeloides BUNGE, Function as Proteasome Inhibitors.2005

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Biol.Pharm.Bull. 28(9)

      Pages: 1798-1800

    • NAID

      110003666517

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] CYP3A4 Inhibitors Isolated from Licorice.2005

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Biol.Pharm.Bull. 28(10)

      Pages: 2000-2002

    • NAID

      110003666383

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Book] 海洋生物成分の利用-マリンバイオのフロンテイア-2005

    • Author(s)
      塚本 佐知子
    • Total Pages
      22
    • Publisher
      シーエムシー出版
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2019-04-12  

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