天然由来選択的アンドロゲンレセプター修飾因子探索と骨粗鬆症・関節リウマチへの応用

• Project/Area Number: 17035070
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Aichi Gakuin University
• Principal Investigator: 井上 誠 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (50191888)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水上 元 名古屋市立大学, 薬学部, 教授 (30128219) ; 永津 明人 金城学院大学, 薬学部, 教授 (70244572)
• Project Period (FY): 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2005: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: 男性ホルモン / 植物アンドロゲン / 漢方方剤 / 骨粗鬆症 / 関節リウマチ / SARM / 選択的アンドロゲンレセプター修飾因子

Research Abstract

本研究では、これまでに報告のない天然由来臓器選択的植物アンドロゲンあるいは選択的アンドロゲンレセプター修飾因子(SARM)は骨粗鬆症、関節リウマチの治療薬として有効なばかりでなく、臓器選択的免疫抑制剤として免疫疾患の調節に有効であると考え研究を行った。
創薬資源としての長い歴史の中で関節リウマチ、関節炎の治療に使用されている漢方方剤にターゲットを絞り、骨粗鬆症モデル、関節リウマチ疾患モデル動物を用いたin vivoのアッセイ系でスクリーニングを行うと共に、100種類の生薬抽出物を使用し、アンドロゲン様化合物を探索する酵母two hybrid法を構築し、in vitroでのスクリーニングを行った。
その結果、漢方方剤としては甘草、附子、蒼朮、桂皮より構成される甘草附子湯が精巣摘出(ORX)マウスにおいて、精嚢、前立腺重量に影響を及ぼさず、骨の破骨細胞の増加を著しく抑制することを見出し、その作用はアンドロゲンレセプターのアンタゴニストであるフルタミドにより阻害された。すなわち、甘草附子湯は臓器選択的アンドロゲン作用を示すことを見出した。そこで、酵母two hybrid法で活性本体の単離を試みた。甘草附子湯の構成生薬を含む100種類の生薬の熱水抽出画分、酢酸エチル抽出画分あるいは70%メタノール抽出画分には強いアンドロゲン活性は見出せなかった。しかし、熱水抽出物をグリコシダーゼで処理をしたところ、ジヒドロテストステロンに匹敵するような活性を見出した。現在、活性本体の単離を進めており、近々構造を決定できるものと考えている。本化合物はこれまでに報告のない活性を有した化合物であり、特許の申請を考えており、本報告書への詳細な記載は控えさせて頂いた。