ケモカインCXCL12,CXCL12発現細胞の造血幹細胞の動態、機能における役割

• Project/Area Number: 17045018
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 長澤 丘司 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (80281690)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000); Fiscal Year 2006: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2005: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: ケモカイン / 造血幹細胞 / 骨髄 / ニッチ / ホーミング

Research Abstract

造血幹細胞の増殖や維持に必須の細胞外よりのシグナルは十分明らかでない。
これまで、ケモカインCXCL12とその生理的受容体CXCR4は、胎児肝、骨髄でのBリンパ球の産生に必須である他、胎生期における造血幹細胞の骨髄へのホーミング(細胞が臓器に移動、定着すること)に重要で、CXCL12を高発現する細胞が胎児骨髄の血管周囲に局在し、造血幹細胞のホーミングにおけるニッチ(臓器内で必須の分子を供給する特別な微小環境)として働いている可能性が示されている。近年、私たちは、CXCL12を高発現する細胞(以下CAR細胞)が、成体骨髄においても間質の細網細胞(ストローマ細胞)の一部として存在し、多能性未分化造血細胞の大部分が、CAR細胞の突起に接着していることを見出した。そこで、MxCre/loxPによる誘導性遺伝子欠損マウスシステムを用いて、成体のCXCR4遺伝子を欠損させ、成体骨髄の造血幹細胞におけるCXCL12-CXCR4シグナルの役割を解析した。誘導性CXCR4遺伝子欠損マウス骨髄の造血幹細胞数は、対照マウスと比較して著明に減少しており、CXCL12-CXCR4シグナルは、成体骨髄において、造血幹細胞数の維持に必須であることが明らかになった。一方、誘導性CXCR4遺伝子欠損マウスでは、より分化が進んだ多能性前駆細胞分画の細胞数は対照マウスと同様に保たれていたが、その細胞周期が亢進していた。野生型およびCXCR4欠損骨髄細胞が混在したキメラマウスの解析より、造血幹細胞のCXCR4の欠損によりその数が減少し、これに対応し成熟血球細胞数を維持するために、骨髄のニッチを含む微小環境が多能性前駆細胞の細胞周期を亢進させるシグナルを出していることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches. (2006)
  • Author(s): Sugiyama, T.
  • Journal Title: Immunity 25・6 Pages: 977-988
• [Journal Article] Microenvironmental niches in the bone marrow for B-cell development. (2006)
  • Author(s): Nagasawa, T.
  • Journal Title: Nat.Rev.Immunol. 6・2 Pages: 107-116
• [Journal Article] Reduced retention of radioprotective hematopoietic cells within the bone marrow microenvironment in CXCR4-/- chimeric mice. (2006)
  • Author(s): Foudi, A.
  • Journal Title: Blood 107・6 Pages: 2243-2251
• [Journal Article] The role of CXCL12 in the organ-specific process of artery formation. (2005)
  • Author(s): Ara, T.
  • Journal Title: Blood 105・8 Pages: 3155-3161
• [Journal Article] A CXCL12-CXCR4 chemokine signaling pathway defines the initial trajectory of Mammalian motor axons. (2005)
  • Author(s): Lieberam, I.
  • Journal Title: Neuron 47・5 Pages: 667-679