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抗原受容体シグナル制御による免疫記憶の増強

Research Project

Project/Area Number 17047037
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

北村 大介  東京理科大学, 薬学部, 教授 (70204914)

Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000)
Fiscal Year 2006: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
Fiscal Year 2005: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
Keywords免疫学 / シグナル伝達 / 抗原受容体 / 免疫記憶 / 形質細胞 / 胚中心 / 免疫応答 / 感染症 / 癌 / B細胞 / アダプター蛋白 / プラズマ細胞
Research Abstract

B細胞抗原受容体(BCR)シグナル伝達因子であるBASH (BLNK/SLP-65)を欠損するC57BL/6マウスでは、T細胞依存性免疫2次応答および記憶応答が正常マウスに比べ亢進していることを見出した。この現象のメカニズムを解明することにより、免疫応答制御機構を理解することが本研究の目標である。
1)NP-CGGで免疫後、BASH欠損マウスではNP結合性非胚中心B細胞の割合が正常マウスと比較して2〜3倍に増加していた。したがって、BASH欠損マウスではT依存性抗原に対する1次免疫応答のピーク時において、抗原特異的記憶細胞の増加が亢進していることが示唆された。
2)CD40L・BAFFを導入したBalb/c 3T3細胞上で抗IgM抗体とIL-4の存在下にB細胞を培養すると、胚中心B細胞の表現型を示すIgG/E陽性B細胞が高率に長期に増殖することを見出した。また、RAG欠損マウスへの移植実験から本培養系に記憶前駆細胞が存在することが証明された。この系で培養したBASH欠損IgG1陽性B細胞は抗IgG抗体刺激による増殖およびプラズマ細胞への分化が亢進していた。
3)BASHをノックダウンしたIgG陽性B細胞株(BASH-kd)を作製した。この細胞では抗IgG抗体刺激によるPLCγ2やPKCβ2の潜性化は減弱していたが、逆にIKKの活性化が亢進していた。以上より、IgGの下流ではBASHはNF-KB活性化経路を抑制し、細胞生存を負に制御する働きをもつと思われる。
4)BASHと結合する膜蛋白質BNAS1を同定した。BASHとBNAS1は互いのロイシンジッパーを介して結合した。BNAS1欠損DT40細胞を作製して解析した結果、Mek, ErkによるElk1活性化をBNAS1がJnkを介して負に制御することを見出した。
5)BASH欠損プレB細胞はIL-7によるin vitro増殖反応が正常細胞と比べて著しく高い。BASH欠損pre-B白血病細胞株を用いた解析から、BASHがJakキナーゼおよびSTAT5の活性化を抑制し、IL-7受容体シグナルによる細胞増殖を負に制御していることが分かった。同様の機構が胚中心B細胞でも働いているのか今後調べたい。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2007 2006 2005

All Journal Article (11 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Stage-specific expression of DNase gamma during B-cell development and its role in B-cell receptor-mediated apoptosis in WEHI-231 cells.2007

    • Author(s)
      塩川 大介
    • Journal Title

      Cell Death Differ. (In press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] BASH - novel PKC - Raf-1 pathway of pre-BCR signaling induces κ gene rearrangement.2006

    • Author(s)
      山本 睦美
    • Journal Title

      Blood 108・8

      Pages: 2703-2711

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Action of apoptotic endonuclease DNase gamma on naked DNA and chromatin substrates.2006

    • Author(s)
      水田 龍信
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 345・2

      Pages: 560-567

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Double knockout mice show BASH and PKCδ have different epistatic relationships in B cell maturation and CD40-mediated activation.2006

    • Author(s)
      野嶋 卓也
    • Journal Title

      Immunol. Lett. 105・1

      Pages: 48-54

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Dual function for the adaptor MIST in IFN-γ production by NK and CD4+NKT cells regulated by the Src-kinase Fgr.2006

    • Author(s)
      笹沼 寛樹
    • Journal Title

      Blood 107・9

      Pages: 3647-3655

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] The BASH/BLNK/SLP-65-associated protein BNAS1 regulates antigen-receptor signal transmission in B cells.2006

    • Author(s)
      片平 高史
    • Journal Title

      Int. Immunol. 18・4

      Pages: 545-553

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  • [Journal Article] The BASH/BLNK/SLP-65-associated protein BNAS1 regulates antigen-receptor signal transmission in B cells.2006

    • Author(s)
      Katahira, T.
    • Journal Title

      Int.Immunol. In press

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  • [Journal Article] Double knockout mice show BASH and PKCδ have different epista-tic relationships in B cell maturation and CD40-mediated activation.2006

    • Author(s)
      Nojima, T.
    • Journal Title

      Immunol.Lett. In press

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    • Author(s)
      Sasanuma, H.
    • Journal Title

      Blood In press

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  • [Journal Article] Guanine is indispensable for immunoglobulin switch region RNA-DNA hybrid formation.2005

    • Author(s)
      Mizuta, R.
    • Journal Title

      J.Electron Microsc. 54・4

      Pages: 403-408

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  • [Journal Article] FcεRI-mediated mast cell degradation requires calcium-independent microtubule-dependent translocation of granules to the plasma membrane.2005

    • Author(s)
      Nishida, K.
    • Journal Title

      J.Cell.Biol. 170・1

      Pages: 115-126

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      2005 Annual Research Report
  • [Book] 日本臨床増刊「臨床免疫学(上)-基礎研究の進歩と最新の臨床-」2005

    • Author(s)
      北村大介
    • Total Pages
      710
    • Publisher
      日本臨床社
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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