自己免疫、アレルギーにおける2種のインバリアントNKT細胞の機能解析

• Project/Area Number: 17047051
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 三宅 幸子 国立精神・神経センター, 神経研究所免疫研究部, 室長 (50266045)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山村 隆 国立精神・神経センター, 神経研究所疾病研究第六部, 部長 (90231670)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2006: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2005: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: NKT細胞 / CD1 / MR1 / 糖脂質抗原 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / 関節炎 / 肥満細胞 / サイトカイン / 自己免疫 / アレルギー

Research Abstract

研究目的:iVα14、iVα19の2種のiNKT細胞についてその機能を検討し、これらの細胞を介して疾患抑制効果を選択的に引き出せるリガンドを探索する。
研究成果と考察:iVα14T細胞については、血清移入関節炎を強く抑制する合成糖脂質(SGL)を見い出した。血清移入関節炎におけるSGLの病態抑制効果は、IL-4、IL-10、TGF-βに対する中和抗体の投与により減弱しなかったが、IFN-γの中和によりその抑制効果はほぼ消失した。IFN-γを投与すると、血清移入関節炎は抑制された。組織所見において、肥満細胞の脱顆粒はSGLの投与により著明に抑制されていた。またSGL投与およびIFN-γ投与により、血清投与によるヒスタミンの放出は抑制された。SGLは、OVA誘導性のアレルギー性気道炎症モデルも抑制し、IFN-γの中和によりその抑制効果はほぼ消失した。iVα19T細胞については、Vα19Jα33TgならびにVα19Jα33Tg/CD1^<-/->マウスにおいて、EAEの重症度が低く、MR1^<-/->マウスではEAEの重症度は悪化することから、EAEを抑制することを明らかにした。MOG特異的リンパ球の増殖反応は差がなく、EAEの重症度の変化はMOG反応性T細胞の頻度によるものではなかった。サイトカイン産生では、Vα19Jα33TgマウスではIL-2、Vα19Jα33g/CD1^<-/->マウスではIL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-13、IL-6がコントロールに比較して産生低下がみられた。また、Vα19Jα33 TCR TgマウスにおいてはNKT細胞、T細胞に加え、B細胞からのIL-10産生が増加していた。B細胞からのIL-10産生にはICOS分子が重要でああった。今後は、iVα19T細胞を特異的に検出できる抗体作製により、iVα19T細胞のより生理的な生物作用が明らかになると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Invariant V α 19i T cells regulate autoimmune inflammation. (2006)
  • Author(s): Croxford JL, et al.
  • Journal Title: Nature Immunology 7(9) Pages: 987-994
• [Journal Article] Selective COX-2 inhibitor celecoxib prevents experimental autoimmune encephalomyelitis through COX-2 independent pathway. (2006)
  • Author(s): Miyamoto K, et al.
  • Journal Title: Brain 129 Pages: 1984-1992
• [Journal Article] Differential expression of CD11c by peripheral blood NK cells reflects temporal activity of multiple sclerosis. (2006)
  • Author(s): Aranami T et al.
  • Journal Title: Journal of Immunology 177(8) Pages: 5659-5667
• [Journal Article] The complementarity determining region 2 of BV8S2 (V beta 8.2) contributes to antigen recognition by rat invariant NKT cell TCR. (2006)
  • Author(s): Pyz E, et al.
  • Journal Title: Journal of Immunology 176(12) Pages: 7445-7455
• [Journal Article] T cell gene expression profiling identifieds distinct subgroupus of Japanese multiple sclerosis patients. (2006)
  • Author(s): Satoh J-i, et al.
  • Journal Title: Journal of Neuroimmunology 174(1-2) Pages: 108-118
• [Journal Article] The involvement of Va14 NKT cells in the pathogenesis of murine models of arthritis (2005)
  • Author(s): Chiba A, Kaieda S, Oki S, Yamamura T, Miyake S
  • Journal Title: Arthritis Rheum. 52 Pages: 1941-1948
• [Journal Article] Preferential Th2 polarization by OCH is supported by incompetent NKT cell induction of CD40L and following production inflammatory cytokines by bystander cells in vivo (2005)
  • Author(s): Oki S, Tomi C, Yamamura T, Miyake S
  • Journal Title: Int.Immunol. 17 Pages: 1619-1629
• [Journal Article] Stimulation of host natural killer T cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducint Th2 polarization of donor T cells (2005)
  • Author(s): Hashimoto D, Asakura S, Miyake S, Yamamura T, van Kaer L, Liu, C, Tanimoto M, Teshima T
  • Journal Title: J.Inununol. 174 Pages: 551-556
• [Journal Article] Total synthesis of an immunosuppressive glycolipid, (2S,3S,4R)-1-O-(alpha-d-galaetosyl)-2- tetracosanoylamino-1,3,4-nonanetriol (2005)
  • Author(s): Murata K, Toba T, Nakanishi K, Takahashi B, Yamamura T, Miyake S, Annoura H
  • Journal Title: J.Org.Chem. 70 Pages: 2398-2401
• [Journal Article] Modulation of CD1d-restricted NKT cell responses by using N-acylvariants of α-galactosylceramides (2005)
  • Author(s): Yu KO, Im JS, Molano A, Dutronc Y, Illarionov PA, Forestier C, Fjiwara N, Arias I, Miyake S, Yamamur T, Chang YT, Besra GS, Porcellli SA
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 102 Pages: 3383-3388
• [Journal Article] IFN-γ-mediated negative feedback regulation of NKT cell function by CD94/NKG2 (2005)
  • Author(s): Ota T, Takeda K, Akiba H, Hayakawa Y, Ogasawara K, Ikarashi Y, Miyake S, Wakasugi H, Yamamura T, Kronenberg M, Raulet DH, Kinoshita K, Yagita H, Smyth MJ, Okumra K
  • Journal Title: Blood 106 Pages: 184-192
• [Journal Article] NKT Cells Are Critical for the Initiation of an Inflammatory Bowel Response against Toxoplasma gondii (2005)
  • Author(s): Ronet C, Darche S, de Moraes ML, Miyake S, Yamamura T, Louis JA, Kasper LH, Buzoni-Gatel D
  • Journal Title: J.Immunol. 175 Pages: 899-908
• [Book] International review of immunology (2007)
  • Author(s): Miyake S, Yamamura T.
  • Total Pages: 22
  • Publisher: Informa healthcare
• [Book] Current topics in Neuroimmunology (2006)
  • Author(s): Miyake S.
  • Total Pages: 3
  • Publisher: Medimondo