核膜崩壊の前夜:M期突入に伴う核内物質移動のダイナミズム

• Project/Area Number: 17050019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 広常 真治 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (80337526)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000); Fiscal Year 2006: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000); Fiscal Year 2005: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
• Keywords: 中心体 / Lamin B / リン酸化 / 核膜崩壊 / PP4 / モータータンパク質 / 細胞周期 / 中枢神経系 / 染色体分離 / 微小管

Research Abstract

細胞核は染色体をはじめとする核内構造物と細胞質を隔てる単なるしきりではなく核内に選択的に物質を集積させるための能動的な構造物である。その働きは遺伝子の発現調節、細胞周期の制御など重要な役割を果たしている。我々はヒト中枢神経系の障害である滑脳症の原因遺伝子・LIS1の機能解析に取り組んできた。LIS1はその結合タンパク質であるNdel1ともに細胞質ダイニンの制御を行っていることを明らかにしてきた。Ndel1はさらにリン酸化の修飾によりカタニンやTACC3などの中心体への集積を制御し、微小管ネットワークのコントロールを行っていることを報告した。さらにNdel1は中心体特異的な脱リン酸化酵素.PP4の基質となり、リン酸化酵素と脱リン酸化酵素のバランスによってNdel1の機能は制御されていることが分かってきた。PP4のノックアウトマウスを用いた解析からPP4は中心体にあってCDK1を負に制御しPP4の欠損は分裂間期におけるCDK1を活性化し過剰なNdel1のリン酸化とカタニンの中心体への集積と微小管の切断に至ることが分かった。また、M期においてPP4は中心体から一時的に核膜に強い集積を認めるが、標的タンパク質の探索からCDK11、Lamin BがPP4の基質となることが分かった。CDK11はPP4によって負に制御され、PP4の移動に伴うCDK11の活性化がCDK1の活性化の引き金になることが示唆された。また、M期における核膜崩壊においてPP4がCDK1の制御、Lamin Bのリン酸化、脱リン酸化の制御を行っており核膜崩壊においてPP4が重要な役割を果たしていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] DISC1 regulates the transport of the NUDEL/LIS1/14-3-3epsilon complex through kinesin-1. (2007)
  • Author(s): Taya S, Shinoda T, Tsuboi D, Asaki J, Nagai K, Hikita T, Kuroda S, Kuroda K, Shimizu M, Hirotsune S, Iwamatsu A, Kaibuchi K
  • Journal Title: J Neurosci. 27 Pages: 15-26
• [Journal Article] NDEL1 phosphorylation by Aurora-A kinase is essential for centrosomal maturation, separation, and TACC3 recruitment. (2007)
  • Author(s): Mori D, Yano Y, Toyo-oka K, Yoshida N, Yamada M, Muramatsu M, Zhang D, Saya H, Toyoshima YY, Kinoshita K, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S
  • Journal Title: Mol Cell Biol. 27 Pages: 352-367
• [Journal Article] Recruitment of Katanin P60 by Phosphorylated NDEL1, a LIS1 interacting protein, is Essential for Mitotic Cell Division and Neuronal Migration. (2005)
  • Author(s): Kazuhito Toyo-oka, Shinji Sasaki, Yoshihisa Yano, Daisuke Mori, Takuya Kobayashi, Yoko Y.Toyoshima Suzumi M.Tokuoka, Satoshi lshii, Takao Shimizu, Masami Muramatsu, Noriko Hiraiwa, Atsushi Yoshiki, Anthony Wynshaw-Boris, Shinji Hirotsune.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics 14 Pages: 3113-3128
• [Journal Article] Complete loss of Ndel1 results in neuronal migration defects and early embryonic lethality. (2005)
  • Author(s): Sasaki S, Mori D, Toyo-oka K, Chen A, Garrett-Beal L, Muramatsu M, Miyagawa S, Hiraiwa N, Yoshiki A, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. 25 Pages: 7812-7827