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細胞内に存在する膜受容体は創薬のターゲットになりえるか?

Research Project

Project/Area Number 17659072
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field General pharmacology
Research InstitutionUniversity of Fukui

Principal Investigator

村松 郁延  福井大学, 医学部, 教授 (10111965)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 森島 繁  福井大学, 医学部, 講師 (50290911)
鈴木 史子  福井大学, 医学部, 助手 (80291376)
ANISUZZAMAN A・S  福井大学, 医学部, COE研究員 (30397244)
Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Keywordsムスカリン受容体 / 細胞内受容体 / 組織片結合実験法 / 学習 / 細胞成長 / 海馬・大脳皮質 / 大脳皮質 / N1E 115細胞 / 共焦点レーザー顕微鏡 / Ca^<2+>
Research Abstract

ムスカリン受容体は、細胞外の情報を細胞内に伝達する膜受容体と一般に考えられています。しかし、私たちは本研究において、一部のムスカリン受容体は、組織特異的・サブタイプ特異的に細胞内にも分布し、生理機能に関与していることを明らかにしました。
1.ムスカリン受容体には5つのサブタイプがあります。ラットやヒトの胃や膀胱では、主にM1、M2、M3サブタイプが分布し、それらは細胞膜にのみ存在します。しかし、大脳皮質や海馬では、M1サブタイプが細胞膜だけでなく細胞内にも存在することを発見しました。この細胞内M1サブタイプは、親水性の^3H-NMSを用いた組織片結合実験法では検出されず、疎水性で細胞膜を通過できる^3H-QNBによって同定されました。細胞内M1サブタイプは、NMSやacetylchohneなどに低親和性で、高親和性の細胞膜M1サブタイプと異なった薬理学的特性を示しました。細胞内M1サブタイプの分布は、蛍光色素でラベルすると共焦点レーザー顕微鏡で見ることができました。また、細胞のホモジネートを遠心して分布を調べたところ、M1サブタイプは細胞膜画分だけでなくミクロソーム画分にも検出されました。
2.細胞内M1サブタイプが、生理的に機能できる受容体か検討しました。細胞膜のM1サブタイプはcarbachol刺激でPLC-IP3系を活性化しましたが、細胞内M1サブタイプの選択的刺激はPLC-IP3系には無影響でした。しかし、細胞内M1サブタイプは、培養細胞の成長促進に関与し、これにはJNK系が関与していました。
3.細胞内M1サブタイプは抹消組織には存在せず、海馬と大脳皮質といった中枢に特異的に存在していました。そこで、細胞内M1サブタイプを変動させる条件を検討して脳機能との関連を調べました。その結果、拘束ストレスが細胞内M1サブタイプを特異的に減少することを見つけ、この変動と一致して、ラットの学習能力が著しく損なわれることを発見しました。これは、ムスカリン受容体拮抗薬やM1ノックアウトが学習能力を低下させるという従来の報告と一致するもので、学習能力における細胞内M1サブタイプの重要性を示唆します。
以上の結果から、従来細胞膜にのみ局在すると考えられていたムスカリン受容体が中枢では細胞内にも存在し、生理的に機能していることが明らかとなりました。本研究は、細胞内受容体が新しい創薬のターゲットとなる可能性を強く示唆する発見と思われました。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2007 2006 2005

All Journal Article (13 results)

  • [Journal Article] Identification of alpha-1L and alpha-1A adrenoceptors in human prostate by tissue segment binding.2007

    • Author(s)
      Morishima S., Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      J Urol. 177

      Pages: 377-381

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Beta-Blockers Show Inverse Agonism to a Novel Constitutively Active Mutant of β1-Adrenoceptor2006

    • Author(s)
      Ahmed M., Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci 102

      Pages: 167-172

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Constitutively Active Receptors and Inverse Agonists.2006

    • Author(s)
      Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      Medical Science Digest 32

      Pages: 103-106

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Characteristics of acid extrusion from Chinese hamster ovary cells expressing different prostaglandin EP receptors2006

    • Author(s)
      Okada Y., Muramatsu, I., et al.
    • Journal Title

      Life Sci. 78

      Pages: 2454-2462

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pharmacological evaluation of plasma membrane beta-adrenoceptors in rat hearts using the tissue segment binding method.2006

    • Author(s)
      Horinouchi T., Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      Life Sci. 79

      Pages: 941-948

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pharmacological and Molecular Characterization of Novel SWR-Compounds for β -Adrenergic Receptors as assessed by Molecular Modeling, Site-Directed Mutagenesis, Binding Affinity and Functional Activity.2006

    • Author(s)
      Ahmed M., Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      Oyo Yakuri/Pharmacometrics 71

      Pages: 1-10

    • NAID

      10020344170

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pharmacome Analysis of α1-Adrenoceptors.2006

    • Author(s)
      Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      眼薬理 20

      Pages: 49-50

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] The inhibitory effects of local anesthetics on primary sensory nerve and parasympathetic nerve in rabbit eye.2006

    • Author(s)
      Takakura K., Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      Anesth Analg 103

      Pages: 615-619

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] α_1アドレナリン受容体の分類とα_1遮断薬の最新情報2006

    • Author(s)
      村松郁延, 鈴木史子, 森島繁 他
    • Journal Title

      薬学雑誌 126

      Pages: 187-198

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Coupled K^+-water flux through the HERG potassium channel measured by an osmotic pulse method.2005

    • Author(s)
      Ando H., Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      J.Gen.Physiol. 126・5

      Pages: 529-538

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Quantifying receptor properties : The tissue segment binding method-a powerful tool for the pharmacome analysis of native receptors.2005

    • Author(s)
      Muramatsu I., Suzuki F., Morishima S., et al.
    • Journal Title

      J.Pharmacol.Sci. 98

      Pages: 331-339

    • NAID

      10025729241

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Decrease of the inhibitory effect of lidocaine on trigeminal nerve responseby the inflammatory oxidant peroxynitrite.2005

    • Author(s)
      Takakura K., Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      Can.J.Anaesth. 52・4

      Pages: 439-440

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Comparison of the binding affinity of some newly synthesized phenylethanolamine and phenoxypropanolamine compounds at recombinant human β- and α_1-adrenoceptor subtypes.2005

    • Author(s)
      Ahmed M., Muramatsu I., et al.
    • Journal Title

      J.Pharm.pharmacol. 57

      Pages: 75-81

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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