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消化器癌におけるWntシグナルネットワーク破綻の評価システムの構築

Research Project

Project/Area Number 17659216
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Gastroenterology
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

今井 浩三  札幌医科大学, 学長 (60117603)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鈴木 拓  札幌医科大学, 医学部, 助手 (20381254)
Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Keywords消化器癌 / Wntシグナル / DNAメチル化
Research Abstract

癌におけるエピジェネティックな異常、特にDNAメチル化異常は近年盛んに研究されている分野である。Wntシグナル経路の異常は大腸癌において極めて高頻度に見られる現象である。申請者はまず、Wntおよびその受容体であるFrizzledと直接結合することでシグナルの細胞内への伝達を阻害する分泌型Frizzled関連蛋白(SFRP)遺伝子が大腸癌においてきわめて高頻度に不活化していることを発見した。現在、我々は大腸癌、胃癌をはじめとする消化器癌におけるWnt関連遺伝子の異常の解明を進めつつある。
我々は新たに、SFRPファミリーとは別のWnt阻害蛋白であるDickkopf(DKK)ファミリー(DKK1,DKK2,DKK3)が、大腸癌をはじめとする消化器癌においてDNAメチル化によって不活化されていることを発見した(論文投稿中)。大腸癌におけるDKK1、DKK2、DKK3のメチル化頻度はそれぞれ12%、78%、21%、胃癌における頻度は、48%、84%、39%であり、消化管癌において高頻度にメチル化していた。また、大腸腺腫におけるDKK1、DKK2、DKK3メチル化頻度は3%、83%、24%であり、DIK遺伝子メチル化は大腸発癌の早期に発生する異常であると考えられた。また、DKK遺伝子が不活化した大腸癌細胞にDKK1、DKK2、DKK3をそれぞれ発現させたところ、増殖抑制効果が確認された。
我々のこれまでの結果から、SFRPファミリー、DKKファミリー、WIF1という3つのカテゴリーのWnt阻害タンパクが、いずれも大腸癌において主にエピジェネティックなメカニズムで不活化されていることが明らかとなった。これらの成果は大腸癌におけるWntシグナル異常のメカニズムを一層明らかにすると共に、診断・治療への応用に寄与するものと考えられる。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2007 2006 2005

All Journal Article (10 results)

  • [Journal Article] Ku70 and poly(ADP-ribose) polymerase-1 competitively regulate beta-catenin and T-cell factor-4-mediated gene transactivation : possible linkage of DNA damage recognition and Wnt signaling.2007

    • Author(s)
      Idogawa M et al.
    • Journal Title

      Cancer Research 67巻3号

      Pages: 911-918

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Frequent epigenetic inactivation of SFRP genes and constitutive activation of Wnt signaling in gastric cancer.2007

    • Author(s)
      Suzuki H et al.
    • Journal Title

      Oncogene (Advance Online Publication) (Epub ahead of print)

    • NAID

      130004927598

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Mutational analysis of beta-catenin and the RAS-RAF signalling pathway in early flat-type colorectal tumours.2006

    • Author(s)
      Mikami M et al.
    • Journal Title

      European Journal of Cancer 42巻17号

      Pages: 3065-3072

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Overexpression of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) in the early stage of colorectal carcinogenesis.2006

    • Author(s)
      Nosho K et al.
    • Journal Title

      European Journal of Cancer 42巻14号

      Pages: 2374-2381

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Frequent epigenetic inactivation of Wnt inhibitory factor-1 in human gastrointestinal cancers.2005

    • Author(s)
      Taniguchi H.et al.
    • Journal Title

      Oncogene 24巻53号

      Pages: 7946-7952

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] The Ras of effector RASSF2 is a novel tumor-suppressor gene in human colorectal cancer.2005

    • Author(s)
      Akino K.et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology 129巻1号

      Pages: 156-169

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Upregulation of BNIP3 by 5-aza-2'-deoxycytidine sensitizes pancreatic cancer cells to hypoxia-mediated cell death.2005

    • Author(s)
      Abe T.et al.
    • Journal Title

      J Gastroenterol. 40巻5号

      Pages: 504-510

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Gene expression profiling of colorectal adenomas and early invasive carcinomas by cDNA array analysis.2005

    • Author(s)
      Nosho K.et al.
    • Journal Title

      Br.J.Cancer 92巻7号

      Pages: 1193-1200

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Insulin-like growth factor I receptor blockade enhances chemotherapy and radiation responses and inhibits tumour growth in human gastric cancer xenografts.2005

    • Author(s)
      Min Y.et al.
    • Journal Title

      Gut 54巻5号

      Pages: 591-600

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Tumour matrilysin expression predicts metastatic potential of stage I (pT1) colon and rectal cancers.2005

    • Author(s)
      Kurokawa S.et al.
    • Journal Title

      Gut 54巻12号

      Pages: 1751-1758

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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