| Project/Area Number |
17659241
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Circulatory organs internal medicine
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
若林 繁夫 National Cardiovascular Center Research Institute, 循環分子生理部, 部長 (70158583)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 裕子 国立循環器病センター研究所, 循環分子生理部, 室長 (80171908)
西谷 友重 国立循環器病センター研究所, 循環分子生理部, 室長 (50393244)
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| Project Period (FY) |
2005 – 2007
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
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| Budget Amount *help |
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 循環器・高血圧 / 生体分子 / 蛋白質 / トランスレーショナルリサーチ / バイオテクノロジー / タンパク質 |
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| Research Abstract |
本研究は数年前に私たちのグループか発見したストレッチ感受性Ca^<2+>チャネル(TRPV2)を標的にして、拡張型心筋症、筋ジストロフィー症などの筋変性疾患を治療する効果的な医薬品を開発しようとするものである。持続的細胞内Ca^<2+>濃度上昇は筋変性疾患に共通する病態的持徴であり、それを引き起こす有力な候補タンパク質がTRPV2である。昨年度に引き続き、TRPV2の創薬標的としてのハリデーションを確定する実験、原因不明の心疾患患者心筋におけるTRPV2の局在を調べる実験、インシリコとHTSを組み合わせた実際の阻害薬物スクリーニングとそれを用いた動物実験を行った。(1)TRPV2のチャネルポア領域に変異を導入したドミナントネガティブ変異体を骨格筋に高発現するマウスを作成した。これを筋ジストロフィー症マウス(mdx)と交配させることにより、筋変性が著明に改善することが判明した。すなわち、少なくとも筋ジストロフィーに関しては、TRPV2の病態的意義を確定できた。(2)TRPV2の活性化が異なった原因によって起こる筋変性疾患に共通してみられる現象かどうかを明らかにするために、各種心不全モデル動物およびヒト不全心筋などを用いて、このチャンネルの発現状態を調べその病態的意義を検討し、原因不明の少なくとも3入の拡張型心筋症患者からの心筋およびいくつかの心筋症モデル動物の心筋で、TRPV2の明らかな形質膜への局在が観察された。(3)TRPV2阻害剤を発見する試みを行った。TRPV2を高濃度ながら阻害する薬物をリード化合物として、インシリコと平成17年度までに作成されたHTS法を行い、10倍以上親和性の高い阻害化合物を発見した。拡張型心筋症モデル動物であるBIO14.6ハムスターを用いて薬物の病態改善効果を確認した。
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