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Dorfin-CHIP融合タンパク質による筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療

Research Project

Project/Area Number 17659261
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Neurology
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

祖父江 元  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 丹羽 淳一  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE研究員 (50378022)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / Dorfin / CHIP / 変異SOD1 / ユビキチンリガーゼ / プロテアソーム / キメラタンパク質
Research Abstract

変異SOD1特異的ユビキチンリガーゼ(E3)であるDorfinの導入によりALSモデル動物である変異SOD1-Tgマウスの生存期間を延長しうるが、その効果は十分でない。Dorfinの半減期が短く、Tgマウスにおいて高発現を長期間維持することが難しいことが原因と考えられたため、我々はこのDorfinの欠点を克服し治療効果を高めるために、変異SOD1特異的結合能を保持しつつ、より安定して発現する人工E3の開発を試みた。DorfinのC末端側にある疎水性部位が変異SOD1結合ドメインであることを同定し、強力なE3活性を有するCHIPのユビキチン化活性部位と融合したキメラタンパク質を作製した。変異SOD1に対する結合力が強く、十分なE3活性を保持するためには、CHIPのU-Box部位をN末端側に持ち、Dorfinの変異SOD1結合部位をC末端側に有する必要があった。野生型Dorfinもユビキチン化活性部位をN末端側に有するため、N末端側にE3活性部位、C末端側に基質結合部位を有する構造が、変異SOD1特異的E3として機能するために重要であることが示唆された。
本研究により野生型Dorfinに比べ、より強力な変異SOD1ユビキチン化・分解促進活性を有し、安定して発現するキメラタンパク質Lが得られた。キメラタンパク質Lは、Neuro2aに対する変異SOD1の毒性軽減効果も野生型Dorfinに比較して強く、このキメラタンパク質を導入することで、変異SOD1-Tgマウスの治療効果が野生型Dorfinを導入した場合よりも高まることが期待できる。遺伝子工学的手法を用いて、神経変性疾患の原因タンパク質を強力に分解する人工タンパク質を開発する手法は、ALSのみならず、パーキンソン病やアルツハイマー病などの異常タンパク質蓄積により生ずる神経変性疾患の治療戦略として今後有望であると思われる。

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2006 2005

All Journal Article (13 results)

  • [Journal Article] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : a molecular targeted therapy against disease-causing protein.2006

    • Author(s)
      Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
    • Journal Title

      J Mol Med (in press)

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      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pathogenesis, animal models and therapeutics in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA).2006

    • Author(s)
      Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
    • Journal Title

      Exp Neurol (in press)

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      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker.2006

    • Author(s)
      Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
    • Journal Title

      Ann Neurol 59

      Pages: 520-526

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  • [Journal Article] Disease progression of human SOD1 (G93A) transgenic ALS model rats.2006

    • Author(s)
      Matsumoto A, Okada Y, Nakamichi M, Nakamura M, Toyama Y, Sobue G, Nagai M, Aoki M, Itoyama Y, Okano H
    • Journal Title

      J Neurosci Res 83

      Pages: 119-133

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    • Author(s)
      Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
    • Journal Title

      Neurosci Res 54

      Pages: 11-14

    • NAID

      10020613977

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  • [Journal Article] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease.2006

    • Author(s)
      Katsuno M, Sang C, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA 102

      Pages: 16801-16806

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  • [Journal Article] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration.2005

    • Author(s)
      Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Tanaka F, Inukai A, Doyu M, Sobue G
    • Journal Title

      Nature Med 11

      Pages: 1088-1095

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      Jiang YM, Yamamoto M, Kobayashi Y, Yoshihara T, Liang Y, Terao S, Takeuchi H, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Tanaka F, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
    • Journal Title

      Ann Neurol 57

      Pages: 236-251

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      Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
    • Journal Title

      Brain 128

      Pages: 659-670

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    • Author(s)
      Sone J, Hishikawa N, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Nagamatsu M, Yamamoto M, Tanaka F, Yoshida M, Hashizume Y, Imamura H, Yamada E, Sobue G
    • Journal Title

      Neurology 65

      Pages: 1538-1543

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    • Author(s)
      Mori K, Iijima M, Koike H, Hattori N, Tanaka F, Watanabe H, Katsuno M, Fujita A, Aiba I, Ogata A, Saito T, Asakura K, Yoshida M, Hirayama M, Sobue G
    • Journal Title

      Brain 128

      Pages: 2158-2535

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      Iijima M, Yamamoto M, Hirayama M, Tanaka F, Katsuno M, Mori K, Koike H, Hattori N, Arimura K, Nakagawa M, Yoshikawa H, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakazato M, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G
    • Journal Title

      Neurology 64

      Pages: 1471-1475

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  • [Journal Article] Thiamine-deficiency neuropathy in Japan.2005

    • Author(s)
      Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Sobue G
    • Journal Title

      Res Adv in Neurology 2

      Pages: 45-55

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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