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膵β細胞脂肪毒性解除による新規2型糖尿病治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 17659278
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Metabolomics
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

石橋 俊  Jichi Medical University, 医学部, 教授 (90212919)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 野牛 宏晃  自治医科大学, 医学部, 講師 (60348018)
安藤 明彦  自治医科大学, 医学部, 研究生 (60249315)
板橋 直樹  自治医科大学, 医学部, 助手 (00316522)
Project Period (FY) 2005 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsインスリン / トリングリセライド / リバーゼ / ブドウ糖 / ホルモン感受性リパーゼ / トリグリセライド水解酵素 / 脂肪毒性 / 膵β細胞 / トリグリセライド / リパーゼ
Research Abstract

膵β細胞を用いた研究では従来ラットを用いて単離膵β細胞の細胞質内カルシウム([Ca^<2+>]i)上昇や単離膵島インスリン分泌を確認してきている。アデノウイルス感染による遺伝子過剰発現・siRNAによる発現抑制のためにはマウスによる実験系の確立が必要であり、そのための至適な実験条件の設定を行った。脂肪毒性をin vitroで膵島β細胞に惹起する目的でオレイン添加培養でのインスリン分泌刺激試験、脂肪分解によるジアシルグリセロールの生成がPKC活性化による膵β細胞[Ca^<2+>]を上昇させインスリン分泌を刺激する可能性があるためPKC阻害薬存在したでの膵β細胞[Ca^<2+>]iの変化の確認や、過去の報告(JPharmacol & Exp Therap315:1396-1402,2005)でGLP-1がHSLを活性化することでインスリン分泌に変化を認めていることより、GLP-1によるグルコース刺激性インスリン分泌の促進においてHSLが関与する経路の同定、さらにreal-timePCRで低発現ながら膵島での存在を認めた。HSL.TGCH1、TGH2の3者間では、TGH2の発現が最大で、HGH1の発現が最少だった。
βactinを標準としたmRNA相対発現HSL:WAT(n=3)25.5±1.8、islet(n=3)0.17±0.067、TGH1:WAT(n=3)0.76±0.090、islet(n=3)0.011±0.001、TGH2:WAT(n=3)0.69±0.10、islet(n=2)0.27±0.09、Liver(n=3)6.1±1.6
現在、HSL、TGH1、2の過剰発現・抑制による膵β細胞[Ca^<2+>]i・膵島インスリン分泌への効果の確認を進みている。今後は上記の実験の継続と、疾患動物(糖尿病モデル動物)や、高脂肪食負荷下での各脂肪分解酵素(特に膵島に認められた酵素)の発現の変化を確認し、それらの病態と高グルコース負荷時の単離膵β細胞[Ca^2+]i上昇に対する影響及び、単離膵島からのインスリン分泌への効果、さらにその機序を解明することを予定している。各種病態での評価から膵島脂肪毒性の解除によるインスリン分泌の正常化を通した2型糖尿病治療開発の基盤の形成に繋がることが期待される。

Report

(3 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2007 2006 2005

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Regulation of hormone-sensitive lipase in islets.2007

    • Author(s)
      Shen, W. J., Ishibashi, S., et. al.
    • Journal Title

      Diabetes Res Clin Pract 75

      Pages: 14-26

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of a novel member of the carboxylesterase family that hydrolyzes triacylglycerol : a potential role in adipocyte lipolysis.2006

    • Author(s)
      Okazaki, H., Ishibashi, S., et al.
    • Journal Title

      Diabetes 55

      Pages: 2091-2097

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Increased cholesterol biosynthesis and hypercholesterolemia in mice overexpressing squalene synthase in the liver.2006

    • Author(s)
      Okazaki, H., Ishibashi, S., et al.
    • Journal Title

      J Lipid Res 29

      Pages: 1950-1958

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Sterol regulatory element-binding proteins activate insulin gene promoter directly and indirectly through synergy with BETA2/E47.2005

    • Author(s)
      M.Amemia-Kudo, S.Ishibashi, et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 280

      Pages: 34577-34589

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Presentation] グルコース刺激による膵β細胞内Ca^<2+>上昇のセロトニン5-HT_2B受容体アゴニストによる増強.2007

    • Author(s)
      安藤 明彦, 石橋 俊, 他
    • Organizer
      第50回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      仙台市
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Serotonin 2B receptor agonist BW723C86 increases cytosolic Ca<^2+> in βcells via PLC pathway and stimulates insulin and glucagons release at basal glucose in islets.2007

    • Author(s)
      Ando, A., Ishibashi, S., et. al.
    • Organizer
      43^<rd> Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
    • Place of Presentation
      Amsterdam
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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