| Project/Area Number |
17659328
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Field |
Embryonic/Neonatal medicine
|
|---|
| Research Institution | Jichi Medical University |
|---|
Principal Investigator |
久米 晃啓 自治医科大学, 医学部, 助教授 (10264293)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水上 浩明 自治医科大学, 医学部, 講師 (20311938)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2005 – 2006
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2006)
|
| Budget Amount *help |
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
|
|---|
| Keywords | 遺伝子治療 / ウィルス / 先天代謝異常 / 新生児 / トランスレーショナルリサーチ / ウイルスベクター / アデノ随伴ウイルス |
|---|
| Research Abstract |
[目的]古典型フェニルケトン尿症(PKU)をモデルに、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターによる遺伝子治療法を開発している。今年度は、これまでの基礎検討に基づき、治療用遺伝子であるフェニルアラニン水酸化酵素(PAH)遺伝子を搭載したAAVベクターをPKUモデルマウスに投与して、AAV8型キャプシド、および自己相補型ゲノムの採用による効率改善を解析した。[結果](1)成体PKUマウスにおいて、対照のAAV5/PAHは、雄PKUマウスでは1×10^<13>particles(pc)以上で長期間、雌PKUマウスでは1×10^<14>pcで一過性に血中フェニルアラニン(Phe)を正常化した。これに対しAAV8/PAHは、雄では1×10^<12>pcで長期間、雌では1×10^<14>pcで一過性にPheを正常化した。すなわち、AAV8はAAV5に比べ10倍以上効率が高かった。(2)自己相補型AAV8/PAHは、雄では1×10^<11>pcでPheを正常化した。雌では1×10^<12>pcで正常化、1×10^<11>pcでも長期間Pheを治療域に低下させた。ゲノムの自己相補型化による効率改善も10倍以上だつた。(3)新生仔PKUマウスに自己相補型AAV8/PAHベクターを投与した。肝への5×10^<11> pc直接注入ではPheの低下は見られなかった。2×10^<12>pc静注後1-2ヶ月は血中Pheの低下傾向が見られたが(無治療個体の20mg/dL以上に対し15mg/dL程度)、それ以降は無治療レベルになった。[考察]AAV8型キャプシドと自己相補型ゲノムの組合せにより、成体PKUマウスに対しては、従来型AAV5ベクターに比べて100倍以上の効率改善を達成し、これまで治療の困難だつた雌でも十分な効果が得られた。しかし新生仔マウスにおいては有意な治療効果が得られず、さらなるベクター改良が必要と考えられた。
|
