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XIAP阻害を示す植物性小分子化合物を用いた膵癌治療に関する研究

Research Project

Project/Area Number 17659409
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Digestive surgery
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

土井 隆一郎  京都大学, 医学研究科, 講師 (20301236)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤本 康二  京都大学, 医学研究科, 助手 (70335280)
Project Period (FY) 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2005: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Keywords癌 / シグナル伝達 / 生体分子 / 放射線 / 遺伝子
Research Abstract

膵がん細胞株7株を用い、各種濃度のTRAIL処置を行いTRAIL感受性を検討した。いずれの細胞も濃度依存性に細胞数が減少した。IC50によって感受性の高い細胞群と感受性の低い細胞群に分類可能であった。高感受性株(BxPC-3,HPAC)と低感受性株(AsPC-3,SUIT-2,CFPAC-1)を対象に、機能性TRAIL受容体DR4,DR5,decoy受容体DcR1,DcR2の発現を検討した。受容体の発現には差がなかった。アポトーシス促進蛋白としてFADD,Bax,Smac,cytochrome C,caspase-8,caspase-9,caspase-3の発現、またアポトーシス抑制蛋白としてFLIP-L,FLIP-S,Bcl-2,Bcl-XL,XIAPの発現をRT-PCRで検討した。低感受性株3株でFLIP-Sの発現が著名に減弱していた。膵癌のTRAIL抵抗性細胞におけるcycloheximideのTRAIL誘導アポトーシスの増強効果と、cycloheximedeによるアポトーシス関連蛋白の発現の変化を検討した。低感受性株(AsPC-3,SUIT-2,CFPAC-1)はいずれもcycloheximedeによりアポトーシスが促進した。このときcaspase-8,caspase-9,caspase-3のcleaved formが強く発現していた。また低感受性株で強発現しているFLIP-S,XIAPはcycloheximedeによるアポトーシス促進時には、その発現が明らかに減弱した。FLIP-S,XIAPの発現修飾、Smac peptide導入によってTRAIL感受性が変動するか検討した。Smac peptideとFLIP antisenseの同時処理による増感作用について検討した。また、ヤブコウジ成分のembelinのXIAP阻害作用を検討したところ、embelin単独処理またはembelin+ Smac peptide、embelin + FLIP antisense各処理群でTRAIL感受性が増強した。PI3-kinase inhibitor、AKT inhibitorによって、FLIP-S,XIAPの活性低下とTRAIL感受性増強が誘導された。embelinはXIAP阻害作用を示す植物性小分子化合物であり、これをリード化合物とした新規抗腫瘍薬剤の開発に期待できる。

Report

(1 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2006 2005

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] In vivo antitumor effect of the mTOR inhibitor CCI-779 and gemcitabine in xenograft models of human pancreatic cancer.2006

    • Author(s)
      Ito, Daisuke
    • Journal Title

      International Journal of Cancer 118・9

      Pages: 2337-2343

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Regulation of the resistance to TRAIL-induced apoptosis as a new strategy to pancreatic cancer.2005

    • Author(s)
      Mori, Tomohiko
    • Journal Title

      Surgery 138・1

      Pages: 71-77

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Analysis of E-,N-cadherin, α-,β- and γ-catenin expression in human pancreatic cancer.2005

    • Author(s)
      Toyoda, Eiji
    • Journal Title

      Pancreas 30・2

      Pages: 168-173

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Impact of reconstruction methods on outcome of pancreatoduodenectomy in pancreatic cancer patients.2005

    • Author(s)
      Doi, Ryuichiro
    • Journal Title

      World Journal of Surgery 29・2

      Pages: 203-207

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Down-regulation of survivin by siRNA diminishes radioresistance of pancreatic cancer cells.2005

    • Author(s)
      Kami, Kazuhiro
    • Journal Title

      Surgery 138・2

      Pages: 299-305

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pancreatic epithelial cells can be converted into insulin-producing cells by GLP-1 in conjunction with virus-mediated gene transfer of pdx-1.2005

    • Author(s)
      Koizumi, Masayuki
    • Journal Title

      Surgery 138・2

      Pages: 125-133

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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