巨核球・血小板に由来する骨形成促進因子の単離・同定に基づく新しい研究領域の開拓

• Project/Area Number: 17659478
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 片桐 岳信 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (80245802)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 須田 立雄 埼玉医科大学, 医学部, 客員教授 (90014034) ; 福田 亨 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (20301492)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2006: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2005: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: 生理活性 / 血小板 / 骨形成 / 骨芽細胞 / 蛋白質 / 生体分子 / 細胞・組織 / 巨核球

Research Abstract

従来より、骨折部位周囲に追いける出血が骨修復を促進することが知られていた。このメカニズムを明らかにするために、血小板に含まれる生理活性物質の骨芽細胞分化促進作用を検討した。その結果、活性化された血小板単独では骨芽細胞分化を促進しないものの、低用量のBMP活性を促進する活性因子が含まれていることが明らかとなった。これは、口腔外科領域でPRP(platelet-rich plasma)が骨再生の必要な部位に用いることと合致した。
従って、血小板には骨形成促進物質が含まれており、これが出血などによって血小板が活性化された際に放出され、局所的な骨形成を促進するものと考えられた。
本研究で明らかとなった血小板由来骨形成促進因子の作用メカニズムは明らかではない。すでに我々は、ヘパリンのような硫酸化多糖が培養細胞レベルでBMP活性を促進することを報告した。そこで、この作用メカニズムを検討したところ、1)ヘパリンはBMPの分解やアンタゴニストによる活性阻害を抑制し生物学的半減期を延長すること、2)さらにこの促進作用の発現には、24時間程度の時間を要することが判明した。3)また、マウスの異所性骨誘導モデルでヘパリンの効果を検討すると、ヘパリンの濃度依存的に骨髄を伴った大きな骨組織が形成され、ヘパリンがin vivoでも骨形成を促進することが確認された。
以上の結果より、血小板には硫酸化多糖のようなBMP活性促進因子が含まれており、これが放出されることにより骨形成を促進する可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Heparin potentiates the in vivo ectopic bone formation induced by bone morphogenetic protein-2. (2006)
  • Author(s): Zhao, B., et al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 281 Pages: 23246-23253
• [Journal Article] Heparin enhances BMP activity by maintaining high levels of nuclear phosphorylated Smad 1/5/8. (2006)
  • Author(s): Zhao, B., et al.
  • Journal Title: New Frontiers in Regenerative Medicine (eds. Kusano, M. and Shioda, S.) (Springer, Japan) Pages: 37-42
• [Journal Article] Purification and identification of a BMP-like factor from bovine serum. (2006)
  • Author(s): Kodaira, K., et al.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 345 Pages: 1224-1231
• [Journal Article] Establishment of a novel method for enriching osteoblast progenitors from adipose tissues using a difference in cell adhesive properties. (2006)
  • Author(s): Hattori, H., et al.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 343 Pages: 1118-1123
• [Journal Article] BMPと骨代謝 (2006)
  • Author(s): 片桐岳信, 他
  • Journal Title: The Bone 20 Pages: 605-611
• [Journal Article] BMPと骨代謝疾患のゲノム学 (2006)
  • Author(s): 片桐岳信, 他
  • Journal Title: ゲノム医学 6 Pages: 39-43
• [Journal Article] BMP応答遺伝子の転写制御 (2006)
  • Author(s): 片桐岳信, 他
  • Journal Title: クリニカルカルシウム 16 Pages: 766-771
• [Journal Article] BMPアンタゴニストの発現と機能 (2006)
  • Author(s): 片桐岳信, 他
  • Journal Title: 日本臨床 63 Pages: 404-408
• [Journal Article] Surface chemistry and biological responses to synthetic octacalcium phosphate. (2006)
  • Author(s): Suzuki, O., Kamakura, S., Katagiri, T.
  • Journal Title: J Biomed Mater Res B Appl Biomater 77B Pages: 201-212
• [Journal Article] Bone formation enhanced by implanted octacalcium phosphate involving conversion into Ca-deficient hydroxyapatite. (2006)
  • Author(s): Suzuki, S., Kamakura, S., Katagiri, T., Nakamura, M., Zhao, B., Honda, Y., Kamijo.
  • Journal Title: Biomaterials 27 Pages: 2671-2681
• [Journal Article] Enamel Matrix Derivative Gel Stimulates Signal Transduction of BMP and TGF-β. (2005)
  • Author(s): Suzuki, S., Nagano, T., Yamakoshi, Y., Gomi, K., Arai, T., Fukae, M., Katagiri, T., Oida, S.
  • Journal Title: J Dent Res 84 Pages: 510-514
• [Journal Article] Involvement of endogenous bone morphogenetic protein(BMP)2 and BMP6 in bond formation. (2005)
  • Author(s): Kugimiya, F., Kawaguchi, H., Kamekura, S., Chikuda, H., Ohba, S., Yano, F., Ogata, N., Katagiri, T., Harada, Y., Azuma, Y., Nakamura, K., Chung, U.-I.
  • Journal Title: J Biol Chem 280 Pages: 35704-35712
• [Journal Article] Cross-talk between Wnt and bone morphogenetic protein(BMP)-2 signaling in differentiation pathway of C2C12 myoblasts. (2005)
  • Author(s): Nakashima, A., Katagiri, T., Tamura, M.
  • Journal Title: J Biol Chem 280 Pages: 37660-37668
• [Journal Article] BMPアンタゴニストの発現と機能. (2005)
  • Author(s): 片桐岳信, 福田 亨
  • Journal Title: 日本臨床 63 Pages: 404-408
• [Book] The bone morphogenetic proteins. In The TGF-β Superfamily Monograph. (Miyazono, K. and Derynck, R., editors.) (2007)
  • Author(s): Katagiri, T., et al.
  • Publisher: Cold Spring Harbor Press, New York(印刷中)