新しいケロイド治療薬としてのcAMP製剤の可能性

• Project/Area Number: 17659557
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Plastic surgery
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 山本 有平 北海道大学, 大学院医学研究科, 教授 (70271674)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐々木 了 北海道大学, 大学院医学研究科, 助教授 (40301907) ; 小山 明彦 北海道大学病院, 助手 (70374486) ; 古川 洋志 北海道大学, 大学院医学研究科, 助手 (00399924) ; 林 利彦 福井大学, 医学部附属病院, 助手 (00432146) ; 堤田 新 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助手 (00374489)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2005: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: ケロイド線維芽細胞 / ブクラデシンナトリウム(DBcAMP) / cAMP / コラーゲン / Prostaglandin E2(PGE2) / PKA / Prostaglandin E2 (PGE2)

Research Abstract

ブクラデシンナトリウム(DBcAMP)は細胞内に移行し脱アシル化後cAMPに変換される。cAMPの上昇はcollagenの産生の抑制を招くことが明らかになっている。このcAMPのコラーゲン産生の抑制効果を利用して、cAMP製剤(DBcAMP)が、ケロイド線維芽細胞のコラーゲンの産生を抑制すれば、新たなケロイド治療の開発につながると考え実験を計画した。
そこでわれわれは、まず一般的なcAMP activatorであるForskolinを正常線維芽細胞とケロイド線維芽細胞に投与して細胞内のcAMP濃度を強制的に上昇させた。結果、正常線維芽細胞だけではなくケロイド線維芽細胞も同様にコラーゲン産生が抑制されることを確認した。
つぎに、Forskolinのかわりに実際に臨床応用されているDBcAMPを用いてケロイド由来線維芽細胞のコラーゲン産生の抑制効果を検討した。結果、DBcAMPを添加した場合、比較的高濃度で正常線維芽細胞とケロイド由来線維芽細胞ともコラーゲン産生が抑制されることを確認した。すなわち、細胞外のDBcAMP投与によって細胞内cAMPが上昇して線維芽細胞のコラーゲン産生が抑制されると考えた。
また、cAMPとProteinKinaseA(PKA)の関連については過去に報告があり、本研究においても細胞内cAMPの上昇からコラーゲン産生の抑制に至る経路においてPKAが関与していると考えた。そこで、正常線維芽細胞にKT5720(PKA inhibitor)を作用させた後、DBcAMPを投与し線維芽細胞のコラーゲン産生の抑制効果を検討した。結果、DBcAMPのコラーゲン抑制作用はPKA inhibitorの投与によって阻害された。この結果より細胞内cAMP上昇に伴う下流の経路にはPKAの上昇が深く関与している可能性が示唆された。