クロロベンゼン環およびブロモベンゼン環が誘起する強力な受容体結合力の解明

• Project/Area Number: 17681005
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Risk sciences of radiation/Chemicals
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 野瀬 健 Kyushu University, 理学研究所, 准教授 (10301334)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥30,030,000 (Direct Cost: ¥23,100,000、Indirect Cost: ¥6,930,000); Fiscal Year 2007: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000); Fiscal Year 2006: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2005: ¥16,380,000 (Direct Cost: ¥12,600,000、Indirect Cost: ¥3,780,000)
• Keywords: 内分泌撹乱物質 / 核内受容体 / 構造活性相関 / 分子間相互作用 / 計算化学 / π相互作用 / 計算科学

Research Abstract

生理活性物質や工業原料には芳香族化合物が多数存在している。それらの中で、芳香環・ベンゼン環にハロゲン原子が結合した化学物質、特にPCBやDDTなどの化学物質は、生体内の受容体タンパク質と強力に結合して、強い活性を発現することが知られている。本研究においては、そのような強力な受容体結合力の本質を解明することを目的に、核内受容体タンパク質における分子間相互作用の解析を実施している。本年度は、3年計画の3年目として計画に従い、以下の実験・研究を実施した。
リガンド芳香環が受容体にどのように認識されているか、ハロゲンの結合はどのような構造要因に因るものかを解析するために、女性ホルモン受容体の変異型を発現してリガンド結合試験および分子モデリングによりリガンド結合部位の解析を行った。リガンド認識部位については、Leu387のCH/π相互作用の重要性が明らかとなった。一方、4,4'-ジヒドロキシビフェニル誘導体において、リガンドへの塩素および臭素の導入により受容体結合活性能が増大することが結合競争試験により判明した。塩素や臭素を持たないビフェノールは、受容体結合活性をほとんど持たないことから、塩素および臭素の受容体結合における重要性が判明した。一方、塩素および臭素誘導体の分子疎水性をアルキル基、フェニル基、フルオロフェニル基を官能基として持つ逆相HPLCカラムにより解析したところ、それらの分子疎水性は塩素および臭素の導入により大きく増大し、天然リガンドや合成リガンドと同等となった。塩素や臭素の導入は、立体障害や水素結合の切断を引き起こすことがあるため、それのみでは受容体結合性を増大させる要因とはならないが、受容体側にハロゲンを有するリガンドを受け入れ可能なポケットが存在する場合は、その分子疎水性やハロゲン自身に起因する分散力により分子間相互作用を増強することが強く示唆された。

Research Products

• [Journal Article] A docking modelling rationally predicts strong binding of bisphenol A to estrogen-related receptor gamma (2008)
  • Author(s): Nose, T・Shimohigashi, Y
  • Journal Title: Protein and Peptide Letters 15 Pages: 290-296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Conformation Change-Sensing Antibodies for Retinoid-Related Orphan Receptor Family (2008)
  • Author(s): Nishigori, M, et. al.
  • Journal Title: Peptide Science 2007 Pages: 491-495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Designed modification of partial agonist of ORLI nociceptin receptor for conversion into highly potent antagonist (2008)
  • Author(s): Li, J, et. al.
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 Pages: 2635-2644
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conformation Change of α-Helix Peptide for Sensing of DeActivation of Nuclear Receptor : Immunoassay Using Polyclonal Antibody Specific for the C-terminal α-Helix 12 of Estrogen-related Receptor γ ( ERR γ) (2006)
  • Author(s): Takatoshi Tokunaga, et al.
  • Journal Title: Peptide Science 2006 Pages: 177-177
• [Journal Article] Conformation Sensing Assay Using Polyclonal Antibody Specific for the C-terminal α-helix of Glucocorticoid Receptor and Progesterone Receptor (2006)
  • Author(s): Takatoshi Tokunaga
  • Journal Title: Peptide Science 2005 (in press)
• [Journal Article] α-Helix Peptides for Bio-Panning in the Phage Display Method to Obtain the Antibodies Specific for Conformation-Change in Nuclear Receptors (2006)
  • Author(s): Hiroyuki Okada
  • Journal Title: Peptide Science 2005 (in press)
• [Presentation] 女性ホルモン受容体ERαに対するアルキルフェノール類の結合性の予測 (2007)
  • Author(s): 野瀬 健
  • Organizer: 環境ホルモン学会第10回研究発表会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ