ストレス応答性アポトーシス制御因子の網羅的探索と機能解析

• Project/Area Number: 17689015
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 吉田 清嗣 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 准教授 (70345312)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥25,740,000 (Direct Cost: ¥19,800,000、Indirect Cost: ¥5,940,000); Fiscal Year 2007: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000); Fiscal Year 2006: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000); Fiscal Year 2005: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
• Keywords: アポトーシス / ストレス / DNA損傷 / プロテオミクス / キナーゼ / がん細胞

Research Abstract

癌抑制遺伝子p53は細胞周期の制御や、アポトーシス誘導に重要な役割を果していることが明らかになってきたが、その生理機能と調節機構の詳細ははっきりしない。特に、p53転写活性の調節についての情報は極めて少ないのが実状である。我々は、リン酸化酵素プロテインキナーゼCファミリーの一員であるPKCdeltaが翻訳後修飾だけでなく、転写レベルでもp53の発現を制御していることを見いだした。p53のプロモーターを用いたレポーターアッセイの解析から、PKCdeltaがp53のプロモーター領域のうちCPEと呼ばれる配列を介して、p53の転写活性を促進することを明らかにした。さらに、我々はCPEに結合している転写因子はアポトーシス促進因子Btfであることを見いだした。DNA損傷によりPKCdeltaはBtfと複合体を形成しており、PKCdeltaによって活性化されたBtfはCPEと結合し、p53のプロモーター活性を誘導するが、PKCdeltaの阻害剤によりBtfとCPEの結合が顕著に抑制された。その結果、p53のmRNAと蛋白質レベルの発現も明らかに減少した。また、PKCdeltaの阻害剤やBtfのsiRNAを用いることで、DNA損傷によるp53依存性アポトーシス誘導が著しく低下した。これらの結果から、PKCdeltaはBtf依存性p53転写制御を介して、DNA損傷によるアポトーシスを誘導することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Protein kinase C δ activates IkB-kinase α to induce the p53 tumor suppressor in response to oxidative stress. (2007)
  • Author(s): Yamaguchi T, et. al.
  • Journal Title: Cell. Signal. 19 Pages: 2088-2097
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The USP11 deubiquitinating enzyme controls an IkB kinase α (IKKα)-p53 signaling pathway in response to tumor necrosis factor α (TNFα). (2007)
  • Author(s): Yamaguchi T, et. al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 282 Pages: 33943-33948
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein kinase C δ induces transcription of the TP53 tumor suppressor by controlling death-promoting factor Btf in the apoptotic response to DNA damage. (2007)
  • Author(s): Liu H, et. al.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. 27 Pages: 8480-8491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DYRK2 is targeted to the nucleus and controls p53 via Ser46 phosphorylation in the apoptotic response to DNA damage. (2007)
  • Author(s): Taira, N., et al.
  • Journal Title: Molecular Cell 25 Pages: 725-738
• [Journal Article] PKCdelta signaling : mechanisms of DNA damage response and apoptosis. (2007)
  • Author(s): Yoshida, K.
  • Journal Title: Cellular Signalling 19 Pages: 892-901
• [Journal Article] Protein kinase C delta regulates Ser46 phosphorylation of p53 tumor suppressor in the apoptotic response to DNA damage. (2006)
  • Author(s): Yoshida, K., et al.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 281 Pages: 5734-5740
• [Journal Article] Protein kinase C delta activates topoisomerase Halpha to induce apoptotic cell death in response to DNA damage. (2006)
  • Author(s): Yoshida, K., et al.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology 26 Pages: 3414-3431
• [Journal Article] MUC1 oncoprotein blocks nuclear targeting of c-Abl in the apoptotic response to DNA damage. (2006)
  • Author(s): Raina, D., et al.
  • Journal Title: EMBO Journal 25 Pages: 3774-3783
• [Journal Article] Protein kinase C delta activates topoisomerase IIalpha to induce apoptotic cell death in response to DNA damage. (2006)
  • Author(s): Yoshida, K., et al.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology (in press)
• [Journal Article] JNK phosphorylation of 14-3-3 regulates nuclear targeting of c-Abl in the apoptotic response to DNA damage. (2005)
  • Author(s): Yoshida, K., et al.
  • Journal Title: Nature Cell Biology 7 Pages: 278-285
• [Journal Article] Death by the Abl Tyrosine Kinase : Mechanisms for Nuclear Shuttling of c-Abl in Response to DNA Damage. (2005)
  • Author(s): Yoshida, K., et al.
  • Journal Title: Cell Cycle 4 Pages: 777-779
• [Journal Article] Binding of IgG-opsonized particles to FcgR is an active stage of phagocytosis which involves receptor clustering and phosphorylation. (2005)
  • Author(s): Sobota, A., et al.
  • Journal Title: Journal of Immunology 175 Pages: 4450-4457
• [Journal Article] DNA損傷におけるAblチロシンキナーゼの核移行とアポトーシス誘導制御 (2005)
  • Author(s): 吉田清嗣, et al.
  • Journal Title: 実験医学 23 Pages: 1916-1919
• [Presentation] DNA傷害における細胞内シグナル伝達機構とアポトーシス誘導メカニズム (2007)
  • Author(s): 吉田清嗣
  • Organizer: BMB2007
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-12
• [Book] Regulation for nuclear targeting of the Abl tyrosine kinase in response to DNA damage. Advances in Molecular Oncology. in 'Advances in Experimental Medicine and Biology' Vol. 604 (2007)
  • Author(s): Yoshida K
  • Total Pages: 274
  • Publisher: Springer Science & Business Media