Foxp3による免疫制御機構の解明

• Project/Area Number: 17689021
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Immunology
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 堀 昌平 The Institute of Physical and Chemical Research, 免疫恒常性研究ユニット, ユニットリーダー (50392113)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥29,900,000 (Direct Cost: ¥23,000,000、Indirect Cost: ¥6,900,000); Fiscal Year 2007: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2006: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2005: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: 免疫制御 / 免疫抑制 / 制御性T細胞 / 免疫疾患 / 転写因子 / 遺伝子発現制御 / 網羅的遺伝子発現解析

Research Abstract

平成19年度は(1)Foxp3の発現解析、(2)Foxp3^+制御性T細胞の機能解析、(3)Foxp3による制御性T細胞分化・機能の制御メカニズム、につき研究を進めた。(1)および(2)に関しては、Foxp3^+T細胞を生細胞レベルで解析し、これを特異的に除去するためのマウスモデル(Foxp3-ires-hCD2-CD52ノックインマウス)確立し、抗hCD2抗体によりFoxp3^+T細胞を単一生細胞レベルで同定・分離できること、抗hCD52抗体投与によりこれを特異的に除去できることを示した。さらに、Foxp3は制御性T細胞のみならず通常のナイーブT細胞にも低レベルで発現すること、そして制御性T細胞におけるFoxp3発現は必ずしも安定ではなくdown-regulationされうるものであることを明らかにし、Foxp3は必ずしも制御性T細胞の特異的マーカーではない可能性を示唆した。(3)に関しては、引き続きヒト自己免疫疾患IPEX患者において見つかっているFoxp3遺伝子変異の制御性T細胞の発生・分化と機能に与える影響の解析を進め、1アミノ酸置換を引き起こす3つの代表的点変異に関してノックインマウスを作製し、解析を進めた。その結果、これら変異マウスはFoxp3欠損マウスと同様の自己免疫疾患を発症し、IPEXの原因がこれら変異にあることを証明した。さらに、これらのうち1つの変異ノックインマウスにおいては、変異体Foxp3発現T細胞は正常に発生し、そして細胞表面マーカーの発現様式など野生型と同様の性質を示した。このことは、この変異マウスが自己免疫疾患を発症する原因は制御性T細胞の分化異常というよりも機能異常である可能性を示唆しており、Foxp3により制御される標的遺伝子のうちこの変異により発現が影響を受ける遺伝子を同定することで制御性T細胞の機能を担う遺伝子を同定できる可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Rethinking the molecular definition of Treg (2008)
  • Author(s): Hori, S.
  • Journal Title: European Journal of Immunology 38(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Foxp3^+ Tregによる自己免疫制御 (2008)
  • Author(s): 堀 昌平
  • Journal Title: 細胞工学 27 Pages: 161-164
• [Journal Article] Full restoration of peripheral Foxp3^+ regulatory T cell pool by radioresistant host cells in scurfy bone marrow chimeras. (2007)
  • Author(s): Komatsu, N., et. al.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 104 Pages: 8959-8964
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced efficiency of regulatory T cell transfer against increasing resistance, by elevated Foxp3 expression induced in arthritic murine hosts. (2007)
  • Author(s): Ohata, J., et. al.
  • Journal Title: Arthritis & Rheumatism 56 Pages: 2947-2956
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 制御性T細胞研究の新展開 (2007)
  • Author(s): 堀 昌平
  • Journal Title: 実験医学 25 Pages: 2834-2838
• [Journal Article] 転写因子Foxp3による制御性T細胞分化と機能の制御 (2007)
  • Author(s): 堀 昌平
  • Journal Title: 実験医学 25 Pages: 2839-2844
• [Journal Article] Foxp3-transduced polyclonal regulatory T cells protect against chronic renal injury from adriamycin. (2006)
  • Author(s): Wang, Y.M.et al.
  • Journal Title: Journal of American Society of Nephrology 17(3) Pages: 697-706
• [Journal Article] Foxp3^+CD25^+CD4^+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease. (2006)
  • Author(s): Sakaguchi, S. et al.
  • Journal Title: Immunological Reviews 212 Pages: 8-27
• [Journal Article] Regulatory T cells, derived from naive CD4+CD25- T cells by in vitro Foxp3 gene transfer, can induce transplantation tolerance. (2005)
  • Author(s): Chai, J.G., et al.
  • Journal Title: Transplantation 79(10) Pages: 1310-1316
• [Journal Article] Homeostatic maintenance of natural Foxp3^+CD25^+CD4^+ regulatory T cells by IL-2 and induction of autoimmune disease by IL-2 neutralization. (2005)
  • Author(s): Setoguchi, R. et al.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine 201(5) Pages: 723-735
• [Journal Article] 制御性T細胞の"多様性". (2005)
  • Author(s): 堀 昌平
  • Journal Title: 最新医学 60 Pages: 1268-1277
• [Presentation] Dissecting the Foxp3-dependent program of regulatory T cell differentiation and function: lessons learned from naturally occurring foxp3 gene mutations. (2008)
  • Author(s): Hori, S.
  • Organizer: RIKEN-INSERM/Institut Pasteur Joint Symposium.
  • Place of Presentation: Domaine des Vaux de Cernay、フランス
  • Year and Date: 2008-03-03
• [Presentation] Regulatory T cells in the control of autoimmunity. (2008)
  • Author(s): Hori, S.
  • Organizer: The Kick-off Symposium on the MEXT Priority Research for "Immunological Self-Recognition and its Disorder"
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-02-28
• [Presentation] Molecular mechanisms of dominant tolerance: lessons learned from naturally occurring foxp3 gene mutations. (2007)
  • Author(s): Hori, S.
  • Organizer: The 13th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: リオ・デ・ジャネイロ、ブラジル
  • Year and Date: 2007-08-22
• [Presentation] The crucial role of regulatory T cells in natural tolerance: lessons learned from naturally occurring foxp3 gene mutations. (2007)
  • Author(s): Hori, S.
  • Organizer: The 12th Latin American Group for Immunodeficiency and the 1st Brazilian Group for Immunodeficiency Meeting
  • Place of Presentation: サン・パウロ、ブラジル
  • Year and Date: 2007-08-16
• [Presentation] Mechanisms of Treg-mediated immune regulation: lessons learned from naturally occurring foxp3 gene mutations. (2007)
  • Author(s): Hori, S.
  • Organizer: RIKEN-MPS (Max Plank Society) Joint Workshop on "Activation and Regulation of the Immune System".
  • Place of Presentation: ベルリン、ドイツ
  • Year and Date: 2007-04-16
• [Remarks]
  • URL: http://web.rcai.riken.jp/en/labo/home/index.htm