モデルマウスを用いたミトコンドリア病の出生前治療法の開発

• Project/Area Number: 17689023
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Laboratory medicine
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 中田 和人 University of Tsukuba, 大学院・生命環境科学研究科, 准教授 (80323244)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥28,470,000 (Direct Cost: ¥21,900,000、Indirect Cost: ¥6,570,000); Fiscal Year 2007: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2006: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2005: ¥19,110,000 (Direct Cost: ¥14,700,000、Indirect Cost: ¥4,410,000)
• Keywords: ミトコンドリア / 呼吸不全 / ミトコンドリアゲノム / 突然変異 / ミトコンドリア病 / 治療 / モデルマウス / 病態モデルマウス / 呼吸欠損 / 不妊症 / 精子形成 / 減数分裂 / 遺伝子治療 / ミトコンドリア呼吸機能 / ミトコンドリアゲノム(mtDNA) / 変異型mtDNA / ミトコンドリア間相互作用

Research Abstract

ミトコンドリアゲノム(mtDNA)の突然変異に起因するミトコンドリア病の治療としては、呼吸鎖酵素の基質やビタミン類の投与などが行われているが、このような方法では根本的な原因である変異型mtDNAを取り除くことはできない。本研究では、欠失突然変異型mtDNAを導入したモデルマウスを用いた治療法の探索を行ってきた。今年度の成果とその意義について以下に挙げる。
1)mtDNAの突然変異による貧血症の解明
モデルマウスを用いた治療探索においてそのモデルで発症する病態の根源理解は治療効果の判定に必須である。欠失突然変異型mtDNAを導入したモデルマウスの骨髄を正常マウスに移植した新たなモテルを作製して、貧血症の発症おいて欠矢突然変異型mtDNAの蓄積が単独で病原性を発揮できることを明らかにした。
2)マウス個体における欠失突然異型mtDNAの動態変化の理解
こ欠矢突然変異型mtDNAを導入したモデルマウスにおける変異型mtDNAの蓄積とその変化を調査したところ。臓器間で明らかな違いが見られた。また驚くべきことに、メスのモデルマウスでは初回の妊娠では欠失突然変異型mtDNAを比較的多含した仔を産むが、2回目、3回目と妊娠を繰り返すと、産仔に含まれる欠失突然変異型mtDNA顕著に減少することが分かった。今後は、この欠失矢突然変異型mtDNAを減少させる機構を明らかにすることで、核移植を介さず、既存の生体機構を利用した新たな治療法の開発を目指したい。

Research Products

• [Journal Article] Deletion-mutant mtDNA increases in somatic tissues but desreases in temal germcells with age (2007)
  • Author(s): Sato A, Nakada K, Shitara H, Kasahara A, Yonekawa H, Hayashi JI
  • Journal Title: Genetics 117 Pages: 2031-2037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pategenic mitochondrial DNA-induced respiration defects in hematopedetic cells resuit in anemia by suppressing erythroid difirerentiatient (2007)
  • Author(s): Inoue SI, Yokota M, Nakada K, Miyoshi H, Hayshi JI
  • Journal Title: FEBS Lett 581 Pages: 1910-1916
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct cloning of full-length mouse mitochondrial DNA using a Bacillussubtilis genome (2007)
  • Author(s): Yonermurar I, Nakada K, Sato A, Hayashi JI Fujita K, Kaneko S, .Itaya M
  • Journal Title: Genetics 391 Pages: 171-177
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondria-related male infertility (2006)
  • Author(s): K Nakada, A Sato, K Yoshida, T Morita, H Tanaka, S-I Inoue, H Yonekawa, J-I Hayashi
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103 Pages: 15148-15153
• [Journal Article] Suppression of disease phenotypes of adult mito-mice carrying pathogenic mtDNA by bone marrow transplantation (2006)
  • Author(s): S-I Inoue, K Ishikawa, K Nakada, A Sato, H Miyoshi, J-I Hayashi
  • Journal Title: Hum.Mol.Genet. 15 Pages: 1801-1807
• [Journal Article] Mitochondrial dynamics and aging : Mitochondrial interaction preventing individuals from expression of respiratory deficiency caused by mutant mtDNA (2006)
  • Author(s): A Sato, K Nakada, J-I Hayashi
  • Journal Title: Biochim.Biophys.Acta. 1763 Pages: 473-481
• [Journal Article] ミトコンドリアゲノム突然変異に起因する男性不妊 (2006)
  • Author(s): 中田和人
  • Journal Title: 医学のあゆみ
• [Journal Article] Generation of trans-mitochondrial mice carrying homoplasmic mtDNAs with a missense mutation in a structural gene using ES cells. (2006)
  • Author(s): A Kasahara, K Ishikawa, M Yamaoka, M Ito, N Watanabe, M Akimoto, A Sato, K Nakada, H Endo, Y Suda, S-I Aizawa, J-I Hayashi
  • Journal Title: Hum.Mol.Genet. 15巻6合 Pages: 871-881
• [Journal Article] Gene therapy for progeny of mito-mice carrying pathogenic mtDNA by nuclear transplantation. (2005)
  • Author(s): A Sato, T Kono, K Nakada, Ishikawa, S-I Inoue, H Yonekawa, J-I Hayashi
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102巻46号 Pages: 16765-16770
• [Journal Article] Application of ES cells for generation of respiration-deficient mice carrying mtDNA with a large-scale deletion. (2005)
  • Author(s): K Ishikawa, A Kasahara, N Watanabe, K Nakada, A Sato, Y Suda, S-I Aizawa, J-I Hayashi
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 333巻2号 Pages: 590-595
• [Journal Article] Rare creation of recombinant mtDNA hapolotypes in mammalian tissures. (2005)
  • Author(s): A Sato, K Nakada, M Akimoto, K Ishikawa, T Ono, H Shitara, H Yonekawa, J-I Hayashi
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102巻17号 Pages: 6057-6062
• [Presentation] Mitochondria-related male intertility:Mitochondrial respiration activity is essential for mammalian spermatogenesis (2007)
  • Author(s): Nakada, K・Sato, A・Hayashi, JI
  • Organizer: 1st European Congress on the Aging male
  • Place of Presentation: Warsaw,Poland
• [Patent(Industrial Property Rights)] ミトコンドリア機能活性化物質のスクリーニング方法 (2006)
  • Inventor(s): 中田 和人他3名
  • Industrial Property Rights Holder: 筑波大学
  • Industrial Property Number: 2006-101728
  • Filing Date: 2006-04-03