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造血幹細胞移植の合併症克服を目指したCD26による分子標的療法に関する基礎的研究

Research Project

Project/Area Number 17689032
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Pediatrics
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

大沼 圭  東京大学, 医科学研究所, 助手 (10396872)

Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥26,520,000 (Direct Cost: ¥20,400,000、Indirect Cost: ¥6,120,000)
Fiscal Year 2006: ¥14,170,000 (Direct Cost: ¥10,900,000、Indirect Cost: ¥3,270,000)
Fiscal Year 2005: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
KeywordsCD26 / T細胞 / Caveolin-1 / Tollip / IRAK-1 / NF-κB / 抗原提示細胞
Research Abstract

CD26分子は110kDaの膜糖蛋白でヒトCD4+メモリーT細胞に選択的に発現され、T細胞受容体(TCR)からのシグナル伝達を補助的に増強する共刺激分子の一つで、T細胞活性増殖に重要である。例えば、CD26陽性T細胞は非常に遊走能が強く、関節リウマチなどの患者末梢血や罹患関節等の局所炎症部位で増加している。組み換え可溶性CD26分子(sCD26)は、in vitroでメモリー抗原である破傷風トキソイド(TT)に対する抗原特異的T細胞増殖反応を亢進させ、この反応にはDPPIV酵素活性を必要とすることが報告されているが、このメカニズムとして、sCD26がメモリー抗原とともに抗原提示細胞(APC)に取り込まれ、CD28共刺激分子のリガンドであるCD86の発現を亢進させることを明らかにした。さらに、CD26がAPC上のcaveolin-1と結合してリン酸化し、APCのCD86の発現上昇を誘導すること、このときcaveolin-1の82-101アミノ酸残基がCD26のDPPIV酵素活性中心との結合に関与することを明らかにした。すなわち、T細胞のCD26とメモリー抗原に暴露されたAPCのcaveolin-1が互いに接触してimmunological synapseを形成してメモリー抗原に対するT細胞の増殖反応がもたらされることが示された。これらの研究実績をもとに、CD26によって誘導されるcaveolin-1下流のシグナル伝達機構を明らかにする研究を行った。まず網羅的解析を行うため、CD26刺激後のMφ細胞溶解液を2次元電気泳動で展開し、スポット解析を行ったところ、CD26刺激後に変化するタンパクとしてTollipとIRAK-1が同定された。さらに、欠失変異体組換えタンパクを用いた共沈実験により、caveolin-1のscaffolding domainとTollipのC2domainが結合し、TollipのCUE domainが結合し、caveolin-1/Tollip/IRAK-1が複合体を形成するることが判明した。すなわち、CD26刺激によって、ACPのcaveolin-1がリン酸化し、TollipとIRAK-1を解離し、IRAK-1のリン酸化からNF-κBが活性化してCD86の発現増強がもたらされることが明らかとなり、CD26/caveolin-1という新たな免疫活性化機構が見いだされた。これらの成果は、Mot.Cell.Biol.2005;25:7743、及び、Mod Rheumatol.2006;16:3-13に発表した。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2007 2006 2005

All Journal Article (8 results)

  • [Journal Article] CD26/Dipeptidyl Peptidase IV as a Novel Therapeutic Target for Cancer and Immune Disorders.2007

    • Author(s)
      Thompson MA, Ohnuma, K, Abe M, et al.
    • Journal Title

      Medicinal Chemistry 7(3)

      Pages: 253-273

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Anti-CD26 monoclonal antibody-mediated Gl-S arrest of human renal clear cell carcinoma Caki-2 is associated with retinoblastoma substrate dephosphorylation, cyclin-dependent kinase 2 reduction, p27(kip1) enhancement, and disruption of binding to the extracellular matrix.2006

    • Author(s)
      Inamoto T, Yamochi T, Ohnuma K, et al.
    • Journal Title

      Clinical Cancer Research 12(11)

      Pages: 3470-3477

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] T-cell activation via CD26 and caveolin-1 in rheumatoid synovium.2006

    • Author(s)
      Ohnuma K, Inoue H, Uchiyama M, et al.
    • Journal Title

      Modern Rheumatology 16(1)

      Pages: 3-13

    • NAID

      10017351703

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] CD26 mediates dissociation of Tollip and IRAK-1 from caveolin-1 and induces upregulation of CD86 on antigen-presenting cells.2005

    • Author(s)
      Ohnuma K, Yamochi T, Uchiyama M, et al.
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology 25(17)

      Pages: 7743-7757

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] CD26 regulates p38 mitogen-activated protein kinase-dependent phosphorylation of integrin bete1, adhesion to extracellular matrix, and tumorigenicity of T-anaplastic large cell lymphoma Karpas 299.2005

    • Author(s)
      Sato T, Yamochi T, Ohnuma K, et al.
    • Journal Title

      Cancer Reseach 65(15)

      Pages: 6950-6956

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] TCR engagement increases hypoxia-inducible factor-1 alpha protein synthesis via rapamycin-sensitive pathway under hypoxic conditions in human peripheral T cells.2005

    • Author(s)
      Nakamura H, Makino Y, Ohnuma K, et al.
    • Journal Title

      Journal of Immunology 174(12)

      Pages: 7592-7599

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Regulation of p38 phosphorylation and topoisomerase IIalpha expression in the B-cell lymphoma line Jiyoye by CD26/dipeptidyl peptidase IV is associated with enhanced in vitro and in vivo sensitivity to doxorubicin.2005

    • Author(s)
      Yamochi T, Yamochi T, Ohnuma K, et al.
    • Journal Title

      Cancer Research 65(5)

      Pages: 1973-1983

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] CD26+T cells in the pathogenesis of asthma.2005

    • Author(s)
      Ohnuma K, Yamochi T, Hosono O, et al.
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Immunology 139(1)

      Pages: 13-16

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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