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難治性疼痛におけるグリア細胞活性化の分子的基盤

Research Project

Project/Area Number 17689042
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Anesthesiology/Resuscitation studies
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

津田 誠  Kyushu University, 大学院・薬学研究院, 准教授 (40373394)

Project Period (FY) 2005 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥29,380,000 (Direct Cost: ¥22,600,000、Indirect Cost: ¥6,780,000)
Fiscal Year 2007: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000)
Fiscal Year 2006: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000)
Fiscal Year 2005: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Keywords神経因性疹痛 / ミクログリア / 脊髄後角 / アロディニア / P2X4 受容体 / インターフェロン / Lyn チロシンキナーゼ / 神経因性疼痛 / P2X4受容体
Research Abstract

正常動物の脊髄腔内ヘインターフェロンγ(IFNγ)を投与することで,脊髄ミクログリアの活性化および持続的なアロディニア(難治性疼痛様の痛み行動)が発現した.脊髄におけるIFN γ受容体(IFN γ R)の発現細胞をin situ hybridization法により検討したところ, IFN γ R mRNAはミクログリアに特異的に検出された.さらに,IFN γによるアロディニアは,ミクログリアの活性化を抑制するミノサイクリンによりほぼ完全に抑制された.したがって,IFN γはミクログリアに発現するIFN γ Rを刺激して,ミクログリアを活性化し,持続的なアロディニアを誘導することが示唆された.そこで,実際の難治性疼痛モデル(Chungモデル)におけるIFNγの役割を, IFN γ R欠損マウス(IFN γ R-KO)を用いて検討した.野生型マウスでは神経損傷後にアロディニアの発症およびミクログリア活性化が認められたが,IFNγR-KOでは両者とも著明に抑制されていた.以上の結果は,IFN γが難治性疼痛時におけるミクログリアの活性化因子として重要な役割を果たしている可能性を示唆している.
P2×4受容体発現増加因子としてfibronectin(FN)を同定した.本年度は, FNによるP2×4発現増加分子メカニズムを明らかにすべく,Srcファミリーキナーゼ(SFK)に注目した.ミクログリア培養細胞において,Lynキナーゼが主なSFK分子であること,さらに脊髄における発現細胞もミクログリアに特異的であることを明らかにした.さらに,Chungモデルの脊髄では, Lynの発現がミクログリア特異的に増加した.Lynの役割を検討するため, Lyn欠損マウス(Lyn-KO)を用いた.野生型マウスでは神経損傷後にアロディニアの発症およびP2×4の発現増加が認められたがLyn-KOでは両者とも有意に抑制されていた.さらに,Lyn-KOミクログリア培養細胞では, FNによるP2×4発現増加が完全に抑制されていた.以上の結果から,Lynは難治性疼痛時のP2×4発現増加に必須な細胞内シグナル分子であることが示唆された.

Report

(3 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2008 2007 2006 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Lyn tyrosine kinase is required for P2X_4 receptor upregulation and neuropathic pain after peripheral nerve injury.2008

    • Author(s)
      Tsuda, M・Tozaki-Saitoh, H・Masuda, T・Toyomitsu, E・Tezuka, T・Yamamoto, T・Inoue, K
    • Journal Title

      Glia 56

      Pages: 50-58

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation of dorsal horn microglia contributes to diabetes-induced tactile allodynia via extracellular signal-regulated protein kinase signaling.2008

    • Author(s)
      Tsuda, M・Ueno, H・Kataoka, A・Tozaki-Saitoh, H・Inoue, K
    • Journal Title

      Glia 56

      Pages: 378-386

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fibronectin/integ system is involved in P2X(4) receptor upregulation in the spinal cord and neuropathic pain after nerve injury.2008

    • Author(s)
      Tsuda, M・Toyomitsu, E・Komatsu, T・Masuda, T・Kunifusa, E・Nasu-Tada, K・Koizumi, S・Yamamoto, K・AndoJ・Inoue, K
    • Journal Title

      Glia 56

      Pages: 579-585

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] P2Y_12 receptors in spinal microglai are required for neuropathic pain after peripheral nerve injury.2008

    • Author(s)
      Tozaki-Saitoh, H・Tsuda, M・Miyata, H・Ueda, K・Kohsaka, S・Inoue, K
    • Journal Title

      J Neurosci (in press)

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] UDP acting at P2Y(6) receptors is a mediator of microglial phagocytosis.2007

    • Author(s)
      S, Koinmi・Y, Shigernoto-Mogami・K, Nasu-Tada・Y, Shinozaki・K, Ohsawa・M, Tsuda・B.V., Joshi・K.A., Jacobson・S, Kohsaka・K, Inoue
    • Journal Title

      Nature 446

      Pages: 1091-1095

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Long-term potentiation of neuronal excitation by neuron-glia interactions in the rat spinal dorsal horn.2007

    • Author(s)
      Ikeda, H・Tsuda, M・Inoue, K・Murase, K
    • Journal Title

      Eur J Neurosci 25

      Pages: 1297-1306

    • NAID

      120001040175

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduced pain behaviors and ERK activation in primary sensory neurons by peripheral tissue injury in mice lacking platelet-activating factor receptor.2007

    • Author(s)
      Tsuda, M, et. al.
    • Journal Title

      J Neurochem 102

      Pages: 1658-1668

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] P2X receptors-mediated cytosolic phospholipase A_2 activation in primary afferent sensory neurons contributes to neuropathic pain.2007

    • Author(s)
      Tsuda, M・Hasegawa, S・Inoue, K
    • Journal Title

      J Neurochem 103

      Pages: 1408-1416

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Possible involvement of increase in spinal fibronectin following peripheral nerve injury in upregulation of microglial P2X_4, a key molecule for mechanical allodynia.2006

    • Author(s)
      K.Nasu-Tada^*, S.Koizumi^*, M.Tsuda^*, E.Kunifusa, K.Inoue ^*These authors equally contributed.
    • Journal Title

      Glia (in press)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Presentation] ミクログリアに発現するATP受谷容体と神経因性疼痛2008

    • Author(s)
      津田誠, 齊藤秀俊, 井上和秀
    • Organizer
      第81回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-03-17
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Src-family tyrosine kinase Lyn in microglia contributes to neuropathic pain after peripheral nerve injury2007

    • Author(s)
      Tsuda, M・Masuda, T・Tezuka, T・Kitano, J・Yamamoto, T・Inoue, K
    • Organizer
      37th Annual Meeting Sociery for Neurscience
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      2007-11-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Mechanisms underlying neuropathic pain through spinal microglia2007

    • Author(s)
      津田 誠
    • Organizer
      第50回日本神経化学会大会/Neuro2007
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://210.233.60.66/~yakkou/

    • Related Report
      2007 Annual Research Report

URL: 

Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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