口腔癌のHIF-1α発現と抗癌剤・放射線に対する抵抗性に関する分子生物的検討

• Project/Area Number: 17689052
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pathobiological dentistry/Dental radiology
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 笹部 衣里 高知大学, 医学部附属病院, 助手 (40363288)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000); Fiscal Year 2006: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2005: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: HIF-1α / 口腔癌 / 抗癌剤 / 放射線 / 抵抗性

Research Abstract

口腔扁平上皮癌(OSC)細胞のHIF-1α発現と抗癌剤および放射線に対する感受性との関連について検証し、以下の結果を得た。
1)OSC細胞を抗癌剤(5-FU、CDDP)あるいはγ線で処理すると、細胞質におけるHIF-1αの発現増強ならびに核への移行が生じるが、それらは抗酸化剤であるN-acetyl-L-cysteine(NAC)で前処理することにより抑制された。
2)OSC細胞を抗癌剤あるいはγ線で処理することにより細胞内の活性酸素(ROS)レベルが上昇したが、HIF-1α発現ベクターの導入により細胞内ROSレベルは低下、HIF-1αに対するsiRNAの導入により細胞内ROSレベルは上昇した。さらに、これらの細胞内ROSレベルの変化は抗酸化剤(NAC、Ascorbic acid)で前処理することにより抑制された。
3)HIF-1α発現ベクターを導入したOSC細胞では、コントロール細胞に比べ抗酸化作用を有するヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)の発現が増強するとともに、抗癌剤やγ線に対する感受性が減弱したが、HO-1阻害剤であるZinc protoporphyrin IX(ZnPP)で前処理することにより、抗癌剤やγ線に対する感受性は増強した。
4)Mn-SODの発現程度は、OSC細胞におけるHIF-1α発現の程度と正に相関していた。さらに、HIF-1α低発現OSC細胞にHIF-1α発現ベクターを導入するとMn-SODの発現が増強するとともに、SOD活性が上昇した。
以上のことより、抗癌剤やγ線処理はOSC細胞の細胞内ROSレベルを上昇させ、アポトーシスを誘導するが、一方では、HIF-1αの発現を誘導することが明らかとなった。さらに、誘導されたHIF-1αは抗酸化作用を有するHO-1、Ceruloplasmin、Mn-SODの発現誘導を介して細胞内ROSレベルを低下させ、抗癌剤や放射線の作用を減弱させることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] The involvement of hypoxia-inducible factor-lalpha in the susceptibility to gamma-rays and chemotherapeutic drugs of oral squamous cell carcinoma cells. (2007)
  • Author(s): Sasabe E, Zhou X, Li D, Oku N, Yamamoto T, Osaki T
  • Journal Title: International Journal of Cancer 120(2) Pages: 268-277
• [Journal Article] 緑茶カテキンの正常細胞および口腔扁平上皮癌細胞に対する異なる作用-正常細胞におけるp57^<Kip2>を介するアポトージス誘導- (2006)
  • Author(s): 山本哲也, Hsu S, 笹部衣里
  • Journal Title: 口腔組織培養学会雑誌 15 Pages: 27-28
• [Journal Article] Concomitant chemo-radio-immunotherapy has a lethal therapeutic effect on tongue carcinomas independent of the clinical stage and histological characteristics of the tumor. (2006)
  • Author(s): Yamamoto T, Oku N, Tatemoto Y, Ueta E, Kamatani T, Sasabe E, Osaki T
  • Journal Title: Oral Oncology 42 Pages: 873-879
• [Journal Article] Tight junction protein claudin-1 enhances the invasive activity of oral squamous cell carcinoma cells by promoting cleavage of laminin-5 gamma2 chain via matrix metalloproteinase (MMP)-2 and membrane-type MMP-1. (2006)
  • Author(s): Oku N, Sasabe E, Ueta E, Yamamoto T, Osaki T
  • Journal Title: Cancer Research 66(10) Pages: 5251-5257
• [Journal Article] Effects of overexpression of basic helix-loop-helix transcription factor Dec1 on osteogenic and adipogenic differentiation of mesenchymal stem cells. (2006)
  • Author(s): Iwata T, Kawamoto T, Sasabe E, Miyazaki K, Fujimoto K, Noshiro M, Kurihara H, Kato Y
  • Journal Title: Eur J Cell Biol 85(5) Pages: 423-431
  • NAID: 120000878077
• [Journal Article] Mechanism of HIF-1 α-dependent suppression of hypoxia-induced apoptosis in squamous cell carcinoma cells (2005)
  • Author(s): Sasabe E
  • Journal Title: Cancer Sciences 96・7 Pages: 394-402