癌遺伝子を分子標的とした口腔癌の分化誘導療法

• Project/Area Number: 17689057
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Surgical dentistry
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 中城 公一 Ehime University, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90314880)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000); Fiscal Year 2007: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2006: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2005: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: 口腔癌 / 合成siRNA / アテロコラーゲン / Akt1 / RNA干渉 / ADAT1

Research Abstract

近年,単一の重要な癌遺伝子を分子標的にするのみで癌細胞の分化およびアポトーシス誘導が観察され、癌遺伝子への依存が癌のアキレス腱となることが示された。本研究では、Applied Biosystems社製の全遺伝子対応型マイクロアレイを用いて口腔癌においてアキレス腱となる癌遺伝子を同定することを目的とした。口腔癌10症例原発腫瘍組織および培養ヒト口腔癌細胞10株を用いてマイクロアレイ解析を行った。全ての口腔癌組織および細胞株において共通して発現し、口腔正常組織および細胞株こおいてその発現が認められない遺伝子として唯一Akt1を同定した。Akt1蛋白質の発現について免疫組織化学染色、Western blotting、ELISA法を用いて検討したところ、ほぼ全ての癌組織と全ての癌細胞株においてAkt1の発現を確認した。つづいて、口腔癌細胞におけるAkt1の機能を明らかにするためにAkt1に対する合成small interfering RNA(siAkt1)を8種類設計、合成した。siAkt1は口腔癌細胞の浸潤増殖を著明に抑制し、さらにアテロコラーゲンを用いた(siAkt1)の局所および全身投与ではヌードマウス背部皮下腫瘍の増殖も著明に抑制された。また、合成siRNA/アテロコラーゲン複合体静脈内投与の生体(マウス)に対する安全性を肉眼的および病理組織学的検索こよって確認した。以上の結果より、siAkt1/アテロコラーゲン複合体は口腔癌に対する新規治療薬として応用できる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Role of Akt isoforms in HGF-induced invasive growth of human salivary gland cancer cells (2008)
  • Author(s): HaraSetal
  • Journal Title: BiochemBiophys Res Commun (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oncogenic mutation of the p53 gene derived from head and neck cancer prevents cells from undergoing apoptosis after DNA damage (2007)
  • Author(s): KawamataHetal
  • Journal Title: IntJOncology 30 Pages: 1089-1097
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of homozygous deletions of tumor suppressor gene FAT in oral cancer using CGH-array (2007)
  • Author(s): NakayaKetal
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 5300-5308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome microarray(アレイCGH法)を用いた口腔癌抑制遺伝子のスクリーニング法の検討 (2007)
  • Author(s): 中谷輝一郎, 山縣 英久, 中城 公一, 浜川 裕之, 三木 哲郎
  • Journal Title: 愛媛医学 26・1 Pages: 12-16
• [Journal Article] Inactivation of AR activates HGF/c-Met system in human prostatic carcinoma cells (2006)
  • Author(s): Maeda A, Nakashiro K, Hara S, Sasaki T, Miwa Y, Tanji N, Yokoyama M, Hamakawa H, Oyasu R
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 347・4 Pages: 1158-1165
• [Journal Article] 唾液腺癌に対する合成PPARγリガンドの血管新生阻害効果 (2006)
  • Author(s): 原 慎吾, 中城 公一, Klosek SK, 新谷 悟, 浜川 裕之
  • Journal Title: 口腔組織培養学会雑誌 15・1 Pages: 35-36
• [Journal Article] Hypoxia enhances c-Met/HGF receptor expression and signaling by activating HIF-1alpha in human salivary gland cancer cells (2006)
  • Author(s): Hara S, Nakashiro K, et al.
  • Journal Title: Oral Oncol (in press)
• [Journal Article] CXCR4 expression is associated with lymph-node metastasis of oral squamous cell carcinoma (2006)
  • Author(s): Ishikawa T, Nakashiro K, et al.
  • Journal Title: Int J Oncol 28・1 Pages: 61-66
• [Journal Article] 口腔癌遺伝子診断の現況と将来 (2006)
  • Author(s): 浜川 裕之, 中城 公一
  • Journal Title: 日本口腔組織培養学会雑誌 (印刷中)
• [Journal Article] CXCR4 expression is associated with lymph-node metastasis of oral squamous cell carcinoma (2005)
  • Author(s): Klosek SK, Nakashiro K, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 336・2 Pages: 408-416
• [Journal Article] Microvessel density and expression of vascular endothelial growth factor, basic fibroblast growth factor, and platelet-derived endothelial growth factor in oral squamous cell carcinomas (2005)
  • Author(s): Li C, Shintani S, Terakado N, Klosek SK, Ishikawa T, Nakashiro K, Hamakawa H
  • Journal Title: Int J Oral Maxillofac Surg 34・5 Pages: 559-565
• [Journal Article] 口腔癌における腫瘍マーカーの個別化 (2005)
  • Author(s): 中越 公一 他
  • Journal Title: 頭頸部癌 31・4 Pages: 493-497
• [Journal Article] Identification of homozygous deletions of tumor suppressor gene FAT in oral cancer using CGH-array
  • Author(s): K Nakaya, HD Yamagata, N Arita, K-i Nakashiro, M Nose, T Miki, H Hamakawa
  • Journal Title: Oncogene (印刷中)
• [Presentation] Aktl is a potent molecular target for treatment of oral cancer (2007)
  • Author(s): Nakashiro K
  • Organizer: The 89th Annual Meeting of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgery
  • Place of Presentation: Honolulu,Hawaii,US
  • Year and Date: 2007-10-10
• [Presentation] Suppression of Akt2 inhibits the growth of human oral squamous cell carcinoma cells (2007)
  • Author(s): Nakashiro K
  • Organizer: The 66th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Yokohama,Japan
  • Year and Date: 2007-10-03
• [Patent(Industrial Property Rights)] 頭頸部癌の腫瘍マーカー (2007)
  • Inventor(s): 中城公一, 浜川裕之
  • Industrial Property Rights Holder: 愛媛大学
  • Industrial Property Number: 2007-203371
  • Filing Date: 2007-08-03